Σακχαρώδης Διαβήτης ΙΙ και νεφρός

Αφροδίτη Αβδελίδου, Επιμελήτρια Α΄Νεφρολογίας ΓΝ Γρεβενών

Εισαγωγή

Πέρασαν περισσότερα από τρεις χιλιάδες χρόνια από την πρώτη αναφορά και περιγραφή του Σακχαρώδη Διαβήτη (ΣΔ), περίπου το1550 π.Χ, μέχρι να αναγνωρισθεί η συσχέτιση του με τη Χρόνια Νεφρική Νόσο (ΧΝΝ). Μόνο μερικές δεκαετίες όμως ήταν αρκετές για να γίνει η Διαβητική Νεφροπάθεια (ΔΝ) το πρώτο πρωτοπαθές αίτιο της ΧΝΝ τελικού σταδίου στις ΗΠΑ, σε ποσοστό που φθάνει στο 45%των ασθενών που ξεκινούν εξωνεφρική κάθαρση. Η ΔΝ βέβαια αποτελεί το πρώτο αίτιο ΧΝΝ τελικού σταδίου όχι μόνο στις ΗΠΑ αλλά και στις περισσότερες αναπτυγμένες χώρες.

Σκοπός αυτού του άρθρου είναι να παρουσιάσει με όσο γίνεται περισσότερο σαφή και κατανοητό τρόπο τις κρατούσες απόψεις για την επίδραση του ΣΔ ΙΙ στον νεφρό δηλαδή τις γνώσεις μας έως τώρα για τη ΔΝ, τις θεραπευτικές παρεμβάσεις που προτείνονται αλλά και τις μελλοντικές προοπτικές. Είναι βέβαιο ότι υπάρχουν ακόμη πολλά  ερωτήματα για την έναρξη και την εξέλιξη της ΔΝ που δεν έχουν ακόμη απαντηθεί. Κάποια από αυτά είναι προφανή, όπως γιατί ασθενείς με αντίστοιχο ιστορικό ΣΔ 2 έχουν τελείως αντίστοιχη πορεία στην εμφάνιση και την εξέλιξη της ΔΝ, από την απουσία της ως την εξέλιξη της σε ΧΝΝ τελικού σταδίου. Κάποια άλλα θέματα αποτελούν αντικείμενο εκτεταμένης έρευνας, όπως αν θα υπάρξουν στο μέλλον θεραπευτικές παρεμβάσεις που θα προλαμβάνουν ή θα υποστρέφουν τη ΔΝ.

Ο διαρκώς αυξανόμενος επιπολασμός της ΔΝ ακολουθεί παράλληλη πορεία με τη δραματικά αύξηση του επιπολασμού του ΣΔ 2 παγκοσμίως. Στις ΗΠΑ ο επιπολασμός του ΣΔ 2 στον πληθυσμό των ενηλίκων αυξήθηκε από 9,8% την περίοδο 1988-1994 σε 12,3%  την περίοδο 2011-2013. Παγκοσμίως εκτιμάται ότι το 2015 415 εκατομμύρια  άνθρωποι έπασχαν από ΣΔ, αριθμός που αναμένεται να αυξηθεί στα 642 εκατομμύρια το 2040, λόγω της διαρκώς αυξητικής τάσης του επιπολασμού του ΣΔ. Αξίζει μάλιστα να σημειωθεί ότι αυτός ο ρυθμός αύξησης είναι δυσανάλογα υψηλότερος σε χώρες και πληθυσμούς χαμηλού ή μέσου  εισοδήματος. Είναι βέβαια σχεδόν αυτονόητο ότι ο βασικός αιτιολογικός παράγοντας πίσω από αυτή την συνεχώς αυξητική τάση στα ποσοστά εμφάνισης του ΣΔ είναι η παγκόσμια πανδημία του φαινομένου της παχυσαρκίας. Μεταξύ των ετών 1980 και 2000 το ποσοστό των παχύσαρκων ενήλικων παγκοσμίως υπολογίζεται ότι αναρριχήθηκε από το 15% στο 31%, με τα ποσοστά των γυναικών να υπερέχουν σε σχέση με αυτά των ανδρών, όπως προκύπτει από πρόσφατες μελέτες.

Παρόλο που η νεφρική νόσος που αποδίδεται στο ΣΔ 2 συμβάλλει σε πολύ μεγάλο ποσοστό στην εμφάνιση της ΧΝΝ παγκοσμίως, στην καθημερινή πρακτική συχνά υποτιμάται και δεν της αποδίδεται η σημασία που πρέπει. Είναι πλέον γνωστό ότι ένα ποσοστό ασθενών που ξεπερνά το 35% με ΣΔ είτε τύπου 1 είτε τύπου 2 θα παρουσιάσει νεφροπάθεια μετά από 25-30 έτη νόσου. Την περίοδο 1990-2012 ο αριθμός των θανάτων που αποδόθηκαν στη ΔΝ και τις επιπλοκές της αυξήθηκε κατά 94%. Η δραματική αυτή αύξηση είναι μια από τις υψηλότερες που έχουν αναφερθεί σε χρόνια νοσήματα. Είναι καθολικά αποδεκτό ότι η αυξημένη συνολική και καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα των ασθενών με ΣΔ σχετίζεται με την παρουσία ΔΝ.Ο ΣΔ αυξάνει σημαντικά την πιθανότητα πρόωρου θανάτου, ενώ μειώνει το προσδόκιμο επιβίωσης κατά 15-20 έτη. Από όλα τα παραπάνω είναι φανερό ότι η ΔΝ εξακολουθεί να αποτελεί μεγάλη πρόκληση για τη νεφρολογική κοινότητα, κυρίως σε ότι αφορά στη δυνατότητα πρόληψής της.

Παράγοντες κινδύνου της ΔΝ

Οι παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση και την εξέλιξη της  ΔΝ μπορούν να διακριθούν σε:

1. Δημογραφικούς. Η ηλικία, το  φύλο, η εθνική-φυλετική προέλευση θεωρείται ότι συμβάλουν με συγκεκριμένους τρόπους, αυξάνοντας κατά περίπτωση την πιθανότητα εμφάνισης διαβητικής νεφροπάθειας. Έτσι πιο επιρρεπείς θεωρούνται οι άρρενες ασθενείς, οι ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας αλλά και Αφροαμερικάνοι, οι Ινδιάνοι, οι Ισπανοί και οι ασιάτες κάτοικοι των νησιών του Ειρηνικού.
2. Κληρονομικούς-γενετικούς. Έχει διαπιστωθεί σε ασθενείς με ΔΝ ότι η συχνότητα συγκεκριμένων αντιγόνων ιστοσυμβατότητας  είναι  σημαντικά υψηλότερη σε σχέση με αυτούς που δεν πάσχουν από τη νόσο. Παράγοντες που ελέγχονται γονιδιακά και σχετίζονται με τη μεγαλύτερη ή μικρότερη ευπάθεια ενός ατόμου στην εμφάνιση και εξέλιξη της ΔΝ είναι ο αριθμός των νεφρώνων ανά νεφρό, η αγγειακή αντιδραστικότητα σε αγγειοδραστικές  ορμόνες (στην κατεύθυνση αυτή συνδράμουν παράμετροι όπως ο πολυμορφισμός του γονιδίου του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης)  και οι διαφορές στη συμπαθητική νεύρωση και τη λειτουργία των αιμοπεταλίων και των ενδοθηλιακών κυττάρων.
3. Συστηματικούς. Στην ομάδα αυτή  ανήκουν οι σημαντικότεροι παράγοντες στους οποίους η παρέμβαση είτε με φαρμακευτικά μέτρα, είτε με αλλαγή του τρόπου ζωής, μπορεί αν αναστρέψει ή να επιβραδύνει την εξέλιξη της ΔΝ. Πιο συγκεκριμένα είναι η υπεργλυκαιμία και η βελτίωση του γλυκαιμικού προφίλ, η αρτηριακή υπέρταση και  ό έλεγχος της, το λιπιδαιμικό προφίλ  και η παχυσαρκία.
4. Παράγοντες που σχετίζονται με την πρόκληση νεφρικής βλάβης. Η πρόκληση οξείας νεφρικής βλάβης λόγω προ-νεφρικών, νεφρικών ή μετα-νεφρικών αιτίων, η επίδραση νεφροτοξικών παραγόντων όπως είναι τα ενδοφλέβια χορηγούμενα σκιαγραφικά και το κάπνισμα συμβάλουν σημαντικά στην έναρξη και στην εξέλιξη στης ΔΝ.
5. Διαιτητικούς παράγοντες. Στην ομάδα αυτή σημαντικότερη θεωρείται η επίδραση της υψηλής πρόσληψης πρωτεϊνών και η πρόσληψη βιταμίνης D.

Ορισμένοι από τους παράγοντες αυτούς αφορούν κυρίως στην ευαισθησία των διαβητικών ασθενών, καθιστώντας τους περισσότερο ή λιγότερο επιρρεπείς στην εμφάνιση της ΔΝ (ηλικία, φύλο, φυλετική-εθνική προέλευση), άλλοι επιδρούν στην έναρξή της (υπεργλυκαιμία, οξεία νεφρική βλάβη) και άλλοι στην εξέλιξη αυτής (υπέρταση, διαιτητικοί παράγοντες παχυσαρκία).

Υπεργλυκαιμία

Είναι γνωστό και τεκμηριωμένο από μεγάλες μελέτες που έχουν πραγματοποιηθεί επί σειρά ετών σε μεγάλες σειρές ασθενών με ΣΔ 2 ότι αυστηρός έλεγχος του γλυκαιμικού προφίλ στα πρώιμα στάδια εκδήλωσης του ΣΔ 2 ασκεί μακροπρόθεσμη ευνοϊκή επίδραση στον  κίνδυνο ανάπτυξης ΔΝ στο μέλλον ελαττώνοντας τον σημαντικά. Η μακροπρόθεσμη επίδραση αυτή που αναφέρεται και ως “μεταβολική μνήμη” φαίνεται ότι ερμηνεύεται από το γεγονός ότι πρώιμος και αυστηρός γλυκαιμικός  έλεγχος μπορεί να αποτρέψει μη αναστρέψιμες δομικές βλάβες που σχετίζονται με την υπεργλυκαιμία. Σε ασθενείς με πρόσφατη διάγνωση ΣΔ 2 μετά από δεκαετή παρακολούθηση, παρατηρήθηκε ελάττωση των επιπλοκών της μικροαγγειοπάθειας, με βασικό εκπρόσωπο τη ΔΝ, κατά 24% στην ομάδα των ασθενών με στόχο τιμές γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης HbA1C 7% και αυστηρό γλυκαιμικό έλεγχο, σε σχέση με την ομάδα των ασθενών που ακολουθούσαν συμβατική αγωγή. Επίσης μετά από 12ετη παρακολούθηση των δύο ομάδων ασθενών διαπιστώθηκε ελάττωση του κινδύνου ανάπτυξης μίκρο-λευκωματινουρίας ή  έκδηλης λευκωματουρίας  κατά 33% και σημαντική ελάττωση του ποσοστού των ασθενών που διπλασίασαν τις τιμές της κρεατινίνης ορού (0,9% έναντι 3,5%) στην ομάδα των ασθενών με αυστηρό έλεγχο του γλυκαιμικού τους προφίλ σε σχέση με τους ασθενείς που ακολουθούσαν συμβατική αγωγή. Τα παραπάνω δεν σημαίνουν βέβαια ότι η χρόνια  υπεργλυκαιμία είναι ο μοναδικός παράγοντας για την ανάπτυξη  μίκρο-λευκωματινουρίας, ενώ δεν έχει καθοριστεί από καμία μελέτη κατώτερο όριο τιμών HbA1C το οποίο θεωρείται ασφαλές για τους ασθενείς με ΣΔ 2.

Υπέρταση 

Σε ασθενείς  με πρόσφατα διαγνωσμένο ΣΔ 2 ο αυστηρός έλεγχος της αρτηριακής πίεσης με στόχο τιμές μικρότερες από 150/90 mmHg σε βάθος χρόνου 15 ετών οδήγησε σε σημαντική ελάττωση, κατά 37%, του κινδύνου εμφάνισης μικροαγγειακών επιπλοκών σε σύγκριση με ασθενείς των οποίων ο στόχος της αρτηριακής πίεσης ήταν <180/105mmHg. Για κάθε 10mmHg αύξηση της μέσης τιμής της συστολικής αρτηριακή πίεσης (ΣΑΠ) παρατηρείται περίπου 15% αύξηση του κινδύνου εμφάνισης μίκρο-λευκωματινουρίας, έκδηλης λευκωματουρίας και επηρεασμένης νεφρικής λειτουργίας. Η τελευταία ορίζεται από την τιμή του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης (e GFR) ως eGFR <60ml/min /1,73 m² ή διπλασιασμός των επιπέδων της κρεατινίνης του ορού. Είναι πλέον καθολικά αποδεκτό ότι τιμές συστολικής αρτηριακής πίεσης 140mmHg κατά τη διάγνωση σε ασθενείς με ΣΔ 2 έχουν συσχετισθεί με υψηλότερο κίνδυνο εξέλιξης στο τελικό στάδιο της ΧΝΝ και θάνατο.

Εξέλιξη της ΔΝ

Η κλασική πορεία της διαβητικής νεφροπάθειας σύμφωνα με την οποία η σπειραματική υπερδιήθηση, που χαρακτηριστικά απαντάται στο ΣΔ, εξελίσσεται σε επίμονη λευκωματινουρία συσχετιζόμενη με αρτηριακή υπέρταση και ελάττωση του eGFR δεν απαντάται στο σύνολο των ασθενών με ΣΔ. Η μεγάλη προοπτική μελέτη που πραγματοποιήθηκε στη Μ. Βρετανία (United Kingdom prospective Diabetes Study-UKPDS) έδωσε τη δυνατότητα συλλογής πληροφοριών για την εξέλιξη της ΔΝ σε ασθενείς με ΣΔ 2 από τα πρώιμα στάδια της διάγνωσης του διαβήτη. 

Από τους ασθενείς με ΣΔ κατά την έναρξη της μελέτης, ποσοστό 2% το χρόνο εξελίσσεται από το στάδιο της φυσιολογικής λευκωματινουρίας στο στάδιο της μίκρο-λευκωματινουρίας και από την μίκρο-λευκωματινουρία στην έκδηλη λευκωματουρία. Μετά από 15 έτη από τη διάγνωση το 40% των ασθενών  είχαν εγκαταστήσει  λευκωματουρία και το 30% είχαν eGFR <60ml/min /1,73 m² ή διπλασίασαν τα επίπεδα της κρεατινίνης. Σημειώνεται ότι το 60% των ασθενών με επιδεινούμενη νεφρική λειτουργία δεν είχαν εξελισσόμενη λευκωματινουρία και το 40% ποτέ δεν ανέπτυξε λευκωματινουρία κατά τη διάρκεια της μελέτης. Τα παραπάνω ευρήματα εντείνουν τη βαρύτητα της παρατήρησης ότι η λευκωματουρία είναι μια δυναμική, κυμαινόμενη παράμετρος και όχι μια διαδικασία που εξελίσσεται με γραμμικό, δηλαδή προβλέψιμο τρόπο. Υπάρχουν μελέτες που έχουν δείξει σε εξίσου υψηλά ποσοστά ασθενών με μίκρο-λευκωματινουρία κατά την έναρξη που εξελίσσονται είτε προς την κατεύθυνση της εμφανούς λευκωματουρίας είτε προς αυτή της ύφεσης της μίκρο-λευκωματινουρίας.

Με την πάροδο των ετών φαίνεται ότι η φυσική εξέλιξη της ΔΝ αλλάζει. Το ποσοστό της λευκωματουρίας ως εκδήλωση της ΔΝ ελαττώνεται, ενώ αυξάνεται το ποσοστό της ήπιας και της σοβαρής ΧΝΝ (με eGFR <60ml/min /1,73 m² και eGFR <30ml/min /1,73 m² αντίστοιχα). Επίσης πρέπει να τονιστεί ότι η απουσία λευκωματουρίας ή ελαττωμένης eGFR δεν αποκλείει την ύπαρξη δομικών βλαβών συμβατών με ΔΝ, οι οποίες διαπιστώνονται μόνο ιστολογικά και χαρακτηρίζονται από εξαιρετική ετερογένεια και ποικιλομορφία.

Στα όψιμα στάδια της ΔΝ εμφανίζονται τόσο οι νεφρικές όσο και οι εξωνεφρικές εκδηλώσεις της ΧΝΝ. Η αναιμία και οι διαταραχές του μεταβολισμού των οστών  εμφανίζονται νωρίτερα στην ΔΝ σε σχέση με τη ΧΝΝ άλλων αιτιολογιών. H ανεπάρκεια ή η αντίσταση στην ινσουλίνη που χαρακτηρίζει το ΣΔ σχετίζονται με τα χαμηλότερα επίπεδα παραθορμόνης και τα υψηλότερα ποσοστά αδυναμικής νόσου που παρατηρούνται στη ΔΝ.

Η αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα των ασθενών με ΔΝ σχέση με τα αντίστοιχα ποσοστά των ασθενών με  ΧΝΝ άλλων αιτιολογιών οφείλεται κυρίως σε καρδιαγγειακές επιπλοκές και λοιμώξεις. Μελέτες αναφέρουν θνητότητα που ανέρχεται στο 20% ετησίως σε ομάδες ασθενών με ΣΔ και Cr > 2mg/dl ή στο τελικό στάδιο ΧΝΝ. Ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης των 75 ετών σε εξωνεφρική έχουν έως 3,9 φορές υψηλότερη πιθανότητα θνητότητας σε σχέση με την αντίστοιχη ηλικιακή ομάδα του γενικού πληθυσμού.

Διάγνωση της ΔΝ

Η διάγνωση της ΔΝ, εκτός από τα κλινικά ευρήματα που τη χαρακτηρίζουν, όπως η διάρκεια του ιστορικού του ΣΔ και η παρουσία διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας, βασίζεται στον προσδιορισμό του  eGFR και της λευκωματουρίας. Ο προσδιορισμός του λόγου αλβουμίνης/κρεατινίνης ή /και του eGFR με τιμές αντίστοιχα ≥ 30mg/g και < 60ml /min /1,73m² θέτουν τη διάγνωση της ΔΝ. Ετήσιος έλεγχος είναι απαραίτητο να γίνεται στους ασθενείς με ΣΔ 2 ήδη από τη διάγνωση της νόσου. Σε ασθενείς με λευκωματουρία η παρουσία διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας συνηγορεί ισχυρά υπέρ της διάγνωσης της ΔΝ. Η επιβεβαίωση της λευκωματουρίας ή του χαμηλού eGFR επιβάλλεται να γίνεται με δύο μετρήσεις με τη μεσολάβηση μεσοδιαστήματος τουλάχιστον τριών μηνών.

Στην περίπτωση άτυπων ενδείξεων ΔΝ διαφοροδιαγνωστικά πρέπει κανείς να σκεφτεί άλλα αίτια ΧΝΝ. Άτυπες ενδείξεις είναι: η απότομη άνοδος των επιπέδων της λευκωματουρίας,  η εκδήλωση νεφρωσικού ή νεφριτιδικού συνδρόμου, η απότομη ελάττωση του eGFR ή ελάττωσή του > 30% λίγους μήνες μετά την έναρξη αγωγής με φαρμακευτικό παράγοντα  που αποκλείει τον άξονα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, η εγκατάσταση ανθεκτικής υπέρτασης και   τα συμπτώματα ή τα εργαστηριακά ευρήματα άλλης συστηματικής νόσου.

Θεραπεία της ΔΝ

‘Όπως γίνεται εύκολα αντιληπτό από όλα όσα αναφέρθηκαν παραπάνω το αποτελεσματικότερο μέτρο για την αντιμετώπιση των επιπλοκών του ΣΔ 2 και μάλιστα της ΔΝ είναι η πρόληψή τους. Ο αυστηρός γλυκαιμικός έλεγχος, δηλαδή η άριστη ρύθμιση των επιπέδων γλυκόζης ήδη από τη διάγνωση  του ΣΔ 2 συμβάλει όσο κανένα άλλο μέτρο στην πρόληψη της ΔΝ.  

Στο σημείο αυτό όμως πρέπει να σημειωθεί ότι δεν φαίνεται να είναι εξίσου αποτελεσματικός ο αυστηρός γλυκαιμικός έλεγχος όταν ήδη έχει εγκατασταθεί η ΔΝ. Στην ομάδα αυτή των ασθενών όταν τίθενται στόχοι HbA1C < 7%, δηλαδή χαμηλότεροι από τους συνηθισμένους θεραπευτικούς στόχους, δεν αποδεικνύεται ελάττωση των καρδιαγγειακών επιπλοκών και του ρυθμού εξέλιξης της ΔΝ, κυρίως λόγω του αυξημένου κινδύνου εμφάνισης σοβαρών επεισοδίων υπογλυκαιμίας. Υπάρχουν μάλιστα μελέτες που έχουν δείξει έως και 40% υψηλότερο κίνδυνο συνολικής και καρδιαγγειακής θνητότητας σε ασθενείς που βρίσκονται στα πρώιμα στάδια της ΔΝ και αντιμετωπίσθηκαν στοχεύοντας σε αυστηρό γλυκαιμικό έλεγχο σε σχέση με εκείνους που ακολούθησαν τη συνήθη αγωγή. Τα αποτελέσματα αυτά δεν ανατρέπονται ούτε από τη μικρή έως αμελητέα ευνοϊκή επίδραση που φαίνεται να έχει ο αυστηρός γλυκαιμικός έλεγχος στην έλευση του τελικού σταδίου ΧΝΝ. Εύλογα λοιπόν καταλήγουμε στο συμπέρασμα ότι το μεγαλύτερο όφελος στην πρόληψη της ΧΝΝ τελικού σταδίου σε έδαφος ΔΝ προσφέρει ο αυστηρός γλυκαιμικός έλεγχος πριν την εγκατάσταση  της ΔΝ ακόμη και δηλαδή στα πολύ πρώιμα στάδια από τη διάγνωση του ΣΔ 2 (το στοιχείο αυτό εντάσσεται βέβαια στην “μεταβολική μνήμη” που συνοδεύει το ΣΔ στην εξέλιξη του).

Συνοψίζοντας τα παραπάνω φαίνεται ότι το επίπεδο-στόχος της HbA1C, ακόμη και       <6,5%, πρέπει να εξατομικεύεται λαμβάνοντας αξιολογώντας την ηλικία, τις άλλες παραμέτρους νοσηρότητας και το προσδόκιμο επιβίωσης  των ασθενών. Αυστηρότεροι στόχοι πρέπει να τίθενται σε ασθενείς μικρότερης ηλικίας, με μικρότερης διάρκειας ιστορικό της νόσου, χωρίς επιπλοκές κατά τη διάγνωση  και κατά συνέπεια μεγαλύτερο προσδόκιμο επιβίωσης.

Εξίσου σημαντική με το γλυκαιμικό έλεγχο είναι και η ρύθμιση της αρτηριακής υπέρτασης στους ασθενείς με ΣΔ 2. Συνιστάται έναρξη αντι-υπερτασικής αγωγής σε επίπεδα  συστολικής αρτηριακής πίεσης (ΣΑΠ) ≥ 140mmHg ή /και διαστολικής αρτηριακής πίεσης (ΔΑΠ) ≥ 90mmHg με τους θεραπευτικούς στόχους να τίθενται χαμηλότερα από αυτά τα επίπεδα. Για την επιλογή του αντι-υπερτασικού παράγοντα ισχύει ότι και για τους υπερτασικούς ασθενείς χωρίς ΣΔ 2 και μπορεί να είναι θειαζιδικό διουρητικό, αναστολέας διαύλων ασβεστίου, αναστολέας του μετατρεπτικού ΜΕΑ ενζύμου της αγγειοτενσίνης (αναστολέας ΜΕΑ) ή αναστολέας του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης (Angiotensin Receptor Blocker-ARB).

Σε  διαβητικούς ασθενείς με λευκωματουρία η αντι-υπερτασική αγωγή πρέπει να περιλαμβάνει αναστολέα ΜΕΑ ή ARB ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλο αντι-υπερτασικό παράγοντα και στόχο ΑΠ <130/80mmHg. Η ευνοϊκή επίδραση ενός φαρμάκου αυτής της κατηγορίας στην αναστολή της εξέλιξης της ΔΝ στην ομάδα των ασθενών με εμφανή λευκωματουρία θεωρείται αδιαμφισβήτητη, ενώ ο συνδυασμός τους δεν προτείνεται λόγω της απουσίας κλινικού οφέλους και του κινδύνου εμφάνισης επιπλοκών (κυρίως υπερκαλιαιμίας ή οξείας νεφρικής βλάβης).

Στο σημείο αυτό αξίζει να σημειωθεί ότι ενώ σε μη –διαβητικούς ασθενείς ο αυστηρός έλεγχος της αρτηριακής πίεσης  με στόχο ΣΑΠ < 120mmHg απέδειξε σημαντικά οφέλη στην καρδιαγγειακή και στη  συνολική θνητότητα σε σχέση με την ομάδα των ασθενών στους οποίους ο στόχος της ΣΑΠ ήταν < 140mmHg, όπως φαίνεται από τα αποτελέσματα της μελέτης SPRINT, ο ίδιος αυστηρός έλεγχος δεν ήταν εξίσου αποτελεσματικός στην ομάδα των ασθενών με ΣΔ. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης ACCORD, που αφορούσε τη μελέτη του καρδιαγγειακού κινδύνου σε ασθενείς με ΣΔ, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και στην καρδιαγγειακής αιτιολογίας και στη συνολική θνητότητα μεταξύ της ομάδας με στόχο ΣΑΠ<120 mmHg σε σχέση με την ομάδα ασθενών με στόχο ΣΑΠ <140mmHg. Παρά τις ενστάσεις που διατυπώθηκαν για τα κριτήρια επιλογής των ασθενών που συμμετείχαν στη συγκεκριμένη μελέτη, η ACCORD κατέδειξε και μια πιθανή αρνητική επίδραση της επιθετικής ρύθμισης της αρτηριακής πίεσης στη νεφρική λειτουργία των ασθενών με ΣΔ, ακόμη και στην ομάδα αυτών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία κατά την έναρξη της μελέτης.

Παρά τη χρήση των φαρμακευτικών παραγόντων για την αντιμετώπιση του ΣΔ και της αρτηριακής υπέρταση και κυρίως των παραγόντων  που αποκλείουν τον άξονα ρενίνης-αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης,  η ΔΝ συνεχίζει να καταγράφει υψηλά  ποσοστά μεταξύ των ασθενών με ΣΔ 2. Νεότεροι φαρμακευτικοί παράγοντες  που παρεμβαίνουν στη σπειραματική υπερδιήθηση και στους μηχανισμούς της ίνωσης και της φλεγμονής αποτελούν αντικείμενο εκτεταμένης επιστημονικής έρευνας τα τελευταία χρόνια. Μεταξύ αυτών αναφέρουμε τη φινερενόνη (εκλεκτικό ανταγωνιστή του υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών),την πεντοξυφυλλινη (με αντιφλεγμονώδη και αντι-ινωτική δράση), τη ruboxistaurin (αναστολέα της πρωτεϊνικής κινάσης C-b). 

Πρέπει επίσης να αναφερθούν νεότεροι υπογλυκαιμικοί παράγοντες όπως η liraglutide που φαίνεται να ελαττώνει τα επίπεδα της λευκωματουρίας σε ασθενείς στα πρώιμα στάδια της ΔN. Επίσης η semaglutide και η dulaglutide έχουν ευνοϊκή επίδραση  αναστέλλοντας τόσο την έναρξη της λευκωματουρίας όσο και την εξέλιξή της, προσφέροντας έτσι προστασία από τη ΔΝ. Οι μηχανισμοί δράσης τους είναι πολυπαραγοντικοί και συμπεριλαμβάνουν βελτίωση του γλυκαιμικού προφίλ, έλεγχο του σωματικού βάρους και άμεσες δράσεις στον νεφρό. Τέλος η empagliflozin φαίνεται  ότι επιβραδύνει την εξέλιξη της ΔΝ σε όλα τα στάδια της ΧΝΝ και ελαττώνει την καρδιαγγειακή και τη συνολική νοσηρότητα και θνητότητα των διαβητικών ασθενών.

Συμπεράσματα

Η ανακάλυψη του μορίου της ινσουλίνης αποτελεί βέβαια το σημαντικότερο σταθμό στην κατανόηση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών και στην αντιμετώπιση του ΣΔ. Αυτό βέβαια δεν σημαίνει ότι από την σημαντικότατη αυτή ανακάλυψη δεν έγιναν τεράστια βήματα τόσο στην εμβάθυνση στην παθοφυσιολογία του ΣΔ, όσο και στην αντιμετώπισή του. Παρόλο που οι καρδιαγγειακές επιπλοκές του ΣΔ έχουν σημαντικά βελτιωθεί, δεν έχει παρατηρηθεί αντίστοιχη πρόοδος στην εμφάνιση της ΔΝ και στην εξέλιξή της στο τελικό στάδιο της ΧΝΝ.

Συνοψίζοντας τα παραπάνω πρέπει να τονιστεί ότι είναι επιβεβλημένη  η κεντρική εφαρμογή μακροχρόνιων στρατηγικών με έμφαση σε κατευθυντήριες οδηγίες για τη διατροφή, τη φυσική δραστηριότητα και τη συνολική εκπαίδευση των ασθενών με ΣΔ που θα διασφαλίζουν τον έλεγχο του γλυκαιμικού προφίλ και την αρτηριακής υπέρτασης,  τον τακτικό έλεγχο των επιπέδων της λευκωματουρίας και  τη χρήση φαρμακευτικών παραγόντων που αναστέλλουν το άξονα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης. Εφαρμογή τέτοιων στρατηγικών σε συγκεκριμένες πληθυσμιακές ομάδες έχει αποδείξει την αποτελεσματικότητά της στην ελάττωση των ποσοστών εμφάνισης ΔΝ. Η συμβολή της εστιασμένης επιστημονικής έρευνας είναι επίσης καθοριστική ώστε να ελπίζουμε σε σημαντική βελτίωση στην ποιότητα ζωής και στο προσδόκιμο επιβίωσης για τους ασθενείς με ΣΔ και ΧΝΝ στο μέλλον.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Taal MW: Risk factors and chronic kidney disease. Ιn Brenner and Rector’s The kidney,10^th Ed., edited by Skorecki K, Amsterdam, Elsevier, 2015, pp669-692.e7.
2. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas, 7^th Ed., Brussels, Belgium, IDF Executive Office, 2015.
3. Cameron JS. The discovery of diabetic nephropathy: From small print to centre stage. J Nephrol 19(Supp 10): S75-S87, 2006.
4. Reutens AT. Epidemiology of diabetic kidney disease. Med Clin North Am 97: 1-18, 2013.
5. Lozano R et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systemic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010.Lancet 380:2095-2128, 2012.
6. Tonna S et al. Metabolic memory and diabetic nephropathy: Potential role for epigenetic mechanisms. Nat Rev Nephrol 6:332-341, 2010.
7. Retnakaran R et al. UKPDS Study Group: Risk factors for renal dysfunction in type 2 diabetes: U.K Prospective Diabetes Study 74.Diadetes 55:1832-1839, 2006.
8. Pohl MA et al. Independent and additive impact of blood pressure control and angiotensin II receptor blockade on renal outcomes in the irbesartan diabetic nephropathy trial: Clinical implications and limitations. J Am Soc Nephrol 16:3027-3037, 2005.
9. Tuttle KR et al. Diabetic kidney disease: A report from the ADA consensus conference. Diabetes Care 37: 2864-2883, 2014.
10. Alicic RZ et al. Diabetic Kidney Disease: Challenges, Progress, and Possibilities. Clin J Am Soc Nephrol 12: 2032-2045, 2017.
11. Papademetriou V et al. ACCORD study Group: Chronic kidney disease and intensive glycemic control increase cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes. Kidney Int 87:649-659, 2015.
12. James PA et al. 2014 evidence –based guideline for the management of high blood pressure in adults: Report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8) JAMA 311: 507-520, 2014.