Χορήγηση αντιοξειδωτικών σε ασθενείς υπό τεχνητό νεφρό: έχουν θέση;

Οξειδωτικό στρες (ΟΣ) σε ένα κύτταρο ή οργανισμό ονομάζεται η παθολογική κατάσταση, η οποία προκύπτει από τη διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ των επιπέδων των οξειδωτικών παραγόντων και των αντι-οξειδωτικών μηχανισμών [1]. Στον ανθρώπινο οργανισμό υπάρχει μια πληθώρα οξειδωτικών μορίων αλλά και αντιοξειδωτικών μηχανισμών που συνοψίζονται στον πίνακα 1. Το ΟΣ δίνει το έναυσμα για οξείδωση πολλών μορίων όπως οι πρωτεΐνες, τα λιπίδια, τα νουκλεϊκά οξέα (DNA) και οι υδατάνθρακες. Τα οξειδωμένα μόρια υφίστανται σημαντικές μορφολογικές και λειτουργικές αλλαγές, γίνονται δυσλειτουργικά και, όταν αθροίζονται, βλαπτικά για τον οργανισμό, προκαλώντας η επιδεινώνοντας μια πληθώρα καταστάσεων όπως φλεγμονή, αθηροσκλήρωση και γήρανση.

Στη Χρόνια Νεφρική Νόσο (ΧΝΝ) το ΟΣ είναι αυξημένο, εμφανίζεται ήδη από τα πρώτα στάδια και αυξάνεται γραμμικά με την εξέλιξη της νόσου σε Χρόνια Νεφρική Ανεπάρκεια Τελικού Σταδίου (ΧΝΑΤΣ) [2]. Οι οξειδωτικές ουσίες που κυκλοφορούν στο αίμα προκαλούν νεφρική βλάβη με αρκετούς τρόπους: νεφρική ισχαιμία, σπειραματική βλάβη, θάνατο και απόπτωση των νεφροσωληναριακών κυττάρων και μικροφλεγμονή [3].

Επιπροσθέτως οι ασθενείς υπό Τεχνητό Νεφρό (ΤΝ) χαρακτηρίζονται από σημαντικού βαθμού ΟΣ, που αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα θνητότητας και καρδιαγγειακών συμβάντων στους ασθενείς αυτούς [1].

Ως αιτίες έχουν ενοχοποιηθεί η υποθρεψία, ο διαιτητικός περιορισμός φρούτων και λαχανικών που είναι πηγές αντιοξειδωτικών [4], η απώλεια αντιοξειδωτικών κατά το ΤΝ [1], καθώς και η ενεργοποίηση των ουδετεροφίλων και των αιμοπεταλίων ως απότοκος της επαφής του αίματος του ασθενή με το φίλτρο κατά τις συνεδρίες αιμοκάθαρσης με ΤΝ [4]. 

Αντιοξειδωτικά και ΟΣ σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση με ΤΝ

Η διαδικασία της αιμοκάθαρσης με ΤΝ συνοδεύεται από σημαντική μείωση των επιπέδων όλων των αντιοξειδωτικών στο αίμα. Οι Bayes και συν. ανέφεραν σημαντικά ελαττωμένα επίπεδα βιταμίνης Ε στο αίμα ασθενών υπό ΤΝ [5]. Ομοίως, οι Morena και συν. βρήκαν πως οι χρόνιοι ασθενείς που υποβάλλονταν σε συνεδρίες αιμοδιαδιήθησης είχαν σημαντικά πιο ελαττωμένα επίπεδα βιταμίνης C στο πλάσμα σε σχέση με το γενικό πληθυσμό, ενώ η συγκέντρωση της βιταμίνης Ε δε διέφερε σημαντικά ανάμεσα στους δύο πληθυσμούς της μελέτης.

Στην ίδια μελέτη οι συγγραφείς έδειξαν πως η απώλεια της βιταμίνης C  σε κάθε συνεδρία αιμοδιαδιήθησης σχετιζόταν με συσσώρευση αρκετών οξειδωτικών ουσιών στο αίμα -όπως η μαλονική αλδεΰδη (MDA) και τα προηγμένα προϊόντα οξείδωσης πρωτεϊνών (AOPPs) καθώς και μειωμένη δραστηριότητα του αντιοξειδωτικού περοξιδάση της γλουταθιόνης (GSH-Px) [6].

Οι συγγραφείς συμπέραναν πως πιθανώς η εξωγενής χορήγηση αντιοξειδωτικών όπως βιταμίνες C+Ε να ωφελούσε τους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς. Σε συνθήκες εργαστηρίου (In vitro), έχει αποδειχθεί πως η βιταμίνη Ε είναι το πιο ισχυρό λιποδιαλυτό αντιοξειδωτικό μόριο που δρα στις κυτταρικές μεμβράνες. Συγκεκριμένα ο προστατευτικός της ρόλος είναι τριπλός, καθώς α) διατηρεί την ακεραιότητα των βιολογικών μεμβρανών, β) τις προστατεύει από  τη βλαπτική επίδραση των ελεύθερων ριζών οξυγόνου (ROS) και των λιποπεροξειδίων και γ) ενεργοποιεί την αντίδραση των κυττάρων έναντι του ΟΣ [7].

Μελέτες σε πειραματόζωα και ειδικά σε νατριοευαίσθητους υπερτασικούς αρουραίους έδειξαν ότι χορήγηση συνδυασμού βιταμινών C+Ε εμπόδισε σημαντικά το σχηματισμό των οξειδωτικών προϊόντων, βελτίωσε την αιμοδυναμική κατάσταση του νεφρού και συνεπώς προστάτεψε τους νεφρούς από περαιτέρω βλάβη λόγω ΟΣ [8]. Ωστόσο, τα δεδομένα από κλινικές μελέτες σε ανθρώπους σχετικά με τη χορήγηση από του στόματος συμπληρωμάτων βιταμινών ως αντιοξειδωτικά σε ασθενείς υπό ΤΝ  αναφέρουν αντικρουόμενα αποτελέσματα.

Χορήγηση βιταμίνης C και ΟΣ

Αρκετές μελέτες αναφέρουν πως η χορήγηση βιταμίνης C από του στόματος ή ενδοφλεβίως (i.v.) δεν είχε  καμία προστατευτική επίδραση σε αρκετούς δείκτες ΟΣ όπως τα επίπεδα πλάσματος ισοπροστανίων και αντιδραστικών ουσιών θειοβαρβιτουρικού οξέος (TBARS), η δραστηριοποίηση χαλκού και ψευδαργύρου (Cu/Zn) και η ευαισθησία της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL) χοληστερόλης σε οξείδωση, σε χρόνιους ασθενείς υπό ΤΝ [9-12].

Οι Fumeron και συν. διεξήγαγαν μια προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη και χορήγησε από του στόματος βιταμίνη C (250 mg τρισεβδομαδιαίως) σε 33 σταθερούς χρόνιους ασθενείς υπό ΤΝ για περίοδο 2 μηνών και παρατήρησε πως ενώ τα επίπεδα βιταμίνης C και ασκορβικού αυξήθηκαν και αποκαταστάθηκαν στο αίμα, δεν υπήρξε καμία μεταβολή στα επίπεδα C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP), αλβουμίνης, καρβονυλίων και μειωμένης ή οξειδωμένης γλουταθιόνης (GSSG) ερυθρών αιμοσφαιρίνης [13].

Οι συγγραφείς υπέθεσαν πως τα αποτελέσματα αυτά πιθανώς οφείλονταν στην οδό (από του στόματος αντί i.v.) και τη μικρή χρονική περίοδος χορήγησης. Αντίθετα με τις προηγούμενες μελέτες, οι Ghiadoni και συν. ανέφεραν πως από του στόματος χορήγηση 2g βιταμίνης C είχε ως αποτέλεσμα σημαντική μείωση των επιπέδων αρκετών βιοδεικτών ΟΣ όπως το MDA, τα λιποπεροξείδια και αύξηση της συνολικής αντιοξειδωτικής ικανότητας του πλάσματος σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίων 3 και 4 αλλά και ασθενείς υπό ΤΝ [14]. Δύο άλλες τυχαιοποιημένες μελέτες με εικονικό φάρμακο έδειξαν ότι ημερήσια χορήγηση 250 mg βιταμίνη C από του στόματος σε ασθενείς υπό ΤΝ οδήγησε σε ελάττωση των επιπέδων MDA σε πλάσμα και ερυθρά αιμοσφαίρια, [15, 16], ενώ μία άλλη μελέτη έδειξε πως η ενδοφλέβια χορήγηση βιταμίνης C κατά τη συνεδρία ΤΝ μείωσε σημαντικά το ΟΣ που προκαλεί η διαδικασία της αιμοκάθαρσης σε μία ομάδα 80 ασθενών υπό ΤΝ [17].

Χορήγηση βιταμίνης Ε και ΟΣ

Όσον αφορά την επίδραση της βιταμίνης Ε στο ΟΣ της αιμοκάθαρσης, τα δεδομένα από τη βιβλιογραφία είναι αντικρουόμενα. Τρεις τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες ανέφεραν πως η χορήγηση βιταμίνης Ε δε φαίνεται να ασκεί καμία ευεργετική επίδραση στην ανάπτυξη του ΟΣ. Στην πρώτη, χορηγήθηκαν 800 IU ημερησίως άλφα-τοκοφερόλη (βιταμίνη Ε) για 12 εβδομάδες σε 23 ασθενείς υπό ΤΝ και 21 ασθενείς υπό περιτοναϊκή κάθαρση (ΠΚ) και βρέθηκε πως η χορήγηση της αντιοξειδωτικής βιταμίνης δεν προκάλεσε καμία μεταβολή στα επίπεδα της οξειδωμένης LDL χοληστερόλης (ox-LDL) [18].

Στη δεύτερη μελέτη, οι Lu και συν. χώρισαν χρόνιους, σταθερούς αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς υπό ΤΝ σε 2 ομάδες: η πρώτη ομάδα έλαβε από του στόματος θεραπεία με 800 IU βιταμίνης Ε ημερησίως για 6 μήνες ενώ η δεύτερη εικονικό φάρμακο. Βρέθηκε πως οι συγκεντρώσεις οξειδωμένων πρωτεϊνών στο πλάσμα ήταν παρόμοιες ανάμεσα στις δυο ομάδες [19].

Ομοίως, οι Kamgar και συν. ανέφεραν πως μετά από περίοδο 8 εβδομάδων κατά την οποία αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς υπό ΤΝ ελάμβαναν ημερήσια από του στόματος αγωγή με σύμπλεγμα βιταμινών (250 mg βιταμίνη C, 800 IU βιταμίνη E, 100 mg βιταμίνη B₆, 250 μg βιταμίνη B₁₂ και 10 mg φυλλικού οξέος) τα επίπεδα πρωτεϊνικών καρβονυλίων, F2-ισοπροστανίων, ιντερλευκίνης 6 (IL-6) και CRP παρέμειναν αμετάβλητα στο πλάσμα. Οι συγγραφείς της μελέτης συμπέραναν πως η από του στόματος χορήγηση πολυβιταμινούχων σκευασμάτων δε φαίνεται να βελτιώνει το ΟΣ, τη χρόνια φλεγμονή, τη θρέψη και την ερυθροποίηση στους χρόνιους ασθενείς υπό ΤΝ [20].

Με αυτά τα αποτελέσματα συμφωνούν και τρεις μελέτες σε μικρό δείγμα αιμοκαθαιρόμενων ασθενών διαβητικών και μη, που έδειξαν πως η από του στόματος αγωγή με  βιταμίνη Ε δεν ελάττωσε καθόλου τα επίπεδα αρκετών βιοδεικτών ΟΣ στο πλάσμα όπως ισοπροστάνια, αυτοαντισώματα εναντίον ox-LDL και φωσφατιδυλχολινικό υδροπεροξείδιο (PCOOH), [21-23]. 

Μία μελέτη σε μικρό αριθμό αιμοκαθαιρομένων ασθενών υπό ΤΝ έδειξε πως καθημερινή από του στόματος χορήγηση 500 mg βιταμίνης Ε είχε ως αποτέλεσμα σημαντική μείωση των συγκεντρώσεων των αντιοξειδωτικών βιοδεικτών υπεροξείδιο της δισμουτάσης (SOD) και συνολική αντιοξειδωτική ικανότητα (TAC), σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβε το ίδιο διάστημα εικονικό φάρμακο [24].

Αντίθετα αποτελέσματα από τις μελέτες που προαναφέρθηκαν έχουν δημοσιευτεί από αρκετούς ερευνητές, καθώς η βιταμίνη Ε φαίνεται να έχει την ιδιότητα να περιορίζει την οξείδωση των λιπιδίων στις μεμβράνες των αιμοπεταλίων, ερυθρών και λευκών αιμοσφαιρίων σε ασθενείς υπό ΤΝ [25]. Παρόμοια αποτελέσματα αναφέρουν δύο άλλες μελέτες, που δείχνουν σημαντική ευεργετική επίδραση της από του στόματος (p.o.) βιταμίνης Ε στη συγκέντρωση MDA στα ερυθροκύτταρα καθώς και στη συγκέντρωση λιποπεροξειδίων σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς [26, 27].

Αλλά και σε ασθενείς με ΧΝΝ προτελικού σταδίου έχει αναφερθεί πως η καθημερινή p.o. λήψη βιταμίνης Ε για 2 μήνες είχε ως αποτέλεσμα σημαντική ελάττωση της συγκέντρωσης της ασύμμετρης διμεθυλαργινίνης (ADMA) πλάσματος [28]. Τρεις διαφορετικές έρευνες σε ασθενείς υπό ΤΝ έδειξαν πως ημερήσια από του στόματος αγωγή με 500-800 mg άλφα-τοκοφερόλης συνετέλεσε όχι μόνο σε σημαντική μείωση του αντιοξειδωτικού παράγοντα TBARS, αλλά και σε σημαντική αύξηση της συγκέντρωσης των αντιοξειδωτικών ουσιών  GSH, GSH-Px και SOD [29-31]. Οι Domenici και συν. ανέφεραν πως η χορήγηση βιταμίνης Ε σε ασθενείς υπό ΤΝ και ΠΚ είχε ως αποτέλεσμα σημαντική ελάττωση του ρυθμού παραγωγής οξειδωτικών προϊόντων σε επίπεδο πρωτεϊνών αλλά και DNA [32]. 

Εκτός από την προστατευτική επίδραση εναντίον της δημιουργίας ΟΣ, φαίνεται πως η βιταμίνη Ε ασκεί και ευεργετική επίδραση στην ερυθροποίηση στους ασθενείς υπό ΤΝ.

Οι Οno και συν. πρώτοι ανέφεραν πως η καθημερινή p.o. λήψη 600 mg βιταμίνης Ε για 1 μήνα σε μια ομάδα ασθενών υπό ΤΝ βελτίωσε σημαντικά το επίπεδο αναιμίας, την ευθραυστότητα των ερυθροκυττάρων καθώς και τα επίπεδα βιταμίνης Ε σε πλάσμα και ερυθροκύτταρα [33]. Έκτοτε και άλλες μελέτες ανέφεραν πως η p.o. χορήγηση βιταμίνης Ε σε αιμοκαθαιρόμενους βελτίωσε την ερυθροποίηση, μείωσε σημαντικά τις ανάγκες σε ερυθροποιητίνη [34] και είχε προστατευτική επίδραση εναντίον του ΟΣ που επέφερε η i.v. χορήγηση σιδήρου [35].

Σε μια άλλη μελέτη, παιδιά ενταγμένα σε τρισεδβομαδιαίο πρόγραμμα αιμοκάθαρσης χωρίστηκαν σε 2 ομάδες: η πρώτη ομάδα ελάμβανε μόνο ερυθροποιητίνη ενώ η δεύτερη ερυθροποιητίνη σε συνδυασμό με p.o. βιταμίνη Ε (15 mg/kg βάρους καθημερινώς). Συγκριτικά με την πρώτη ομάδα τα παιδιά της δεύτερης ομάδας παρουσίασαν  σαφώς πιο ελαττωμένα επίπεδα του βιοδείκτη του ΟΣ GSSG/GSH αλλά και σημαντική βελτίωση στην ερυθροποίηση [36]. Οι Uzum και συν. σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη έδειξαν πως καθημερινή p.o λήψη 300 mg βιταμίνης Ε για 20 εβδομάδες σε ασθενείς υπό ΤΝ είχε ως αποτέλεσμα σημαντική ελάττωση της ωσμωτικής ευθραυστότητας των ερυθροκυττάρων καθώς και της οξείδωσης των λιπών (που αξιολογήθηκε με τα επίπεδα ορού MDA) [37]. 

Οι Hodkova και συν. [38] ανέφεραν πως η συμπληρωματική από του στόματος χορήγηση με βιταμίνη Ε σε ασθενείς που λαμβάνουν i.v. σίδηρο κατά τη συνεδρία αιμοκάθαρσης με ΤΝ μειώνει σημαντικά τα επίπεδα ΟΣ που επιφέρει η σιδηροθεραπεία στους ασθενείς αυτούς. Συνεπώς η συμπληρωματική χορήγηση βιταμίνης Ε πιθανώς να εμποδίζει τη συσσώρευση οξειδωτικών προϊόντων του μεταβολισμού που πυροδοτείται από την διαδικασία της ΤΝ και την i.v. χορήγηση σιδήρου.

Εντούτοις, πρέπει να τονιστεί πως η μακροχρόνια χορήγηση βιταμίνης Ε (για 4ετία) απέτυχε να δείξει ευεργετικά αποτελέσματα στα καρδιαγγειακά συμβάντα σε ασθενείς υπό ΤΝ [39].

Τα δεδομένα σχετικά με την ευεργετική επίδραση της χορήγησης αντιοξειδωτικών βιταμινών C+E σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς παραμένουν αντικρουόμενα εξαιτίας αρκετών αιτιών:

• το ΟΣ αξιολογείται με πολλούς και διαφορετικούς βιοδείκτες στις μελέτες που υπάρχουν στη βιβλιογραφία, σε διαφορετικές χρονικές στιγμές και σε αρκετά ετερογενείς ομάδες ασθενών,
• η δοσολογία καθώς και η οδός χορήγησης των αντιοξειδωτικών διαφέρει σημαντικά ανάμεσα στις υπάρχουσες μελέτες,
• ο αριθμός των ασθενών σε κάθε μελέτη είναι αρκετά χαμηλός ώστε να μπορούμε να βγάλουμε ασφαλή συμπεράσματα και τέλος
• δεν έχει διασαφηνιστεί ακόμα πλήρως ο ακριβής παθοφυσιολογικός μηχανισμός με τον οποίο οι αντιοξειδωτικές βιταμίνες αναστέλλουν τη δημιουργία οξειδωτικών παραγόντων.

Ενώ λοιπόν οι συνηθισμένοι αντιοξειδωτικοί παράγοντες όπως οι βιταμίνες C+E φαίνεται να έχουν αντιοξειδωτική επίδραση σε ασθενείς υπό ΤΝ σε χαμηλή δοσολογία, όταν χορηγούνται σε υψηλές δόσεις όχι μόνο χάνουν αυτή την προστατευτική τους ιδιότητα αλλά απεναντίας έχει αναφερθεί πως δρουν και ως προ-οξειδωτικοί παράγοντες  [24]. Για όλους αυτούς τους λόγους, έχουν αναφερθεί αντικρουόμενα αποτελέσματα από τις παρεμβατικές μελέτες που εξέτασαν την επίδραση των αντιοξειδωτικών βιταμινών στη δημιουργία ΟΣ στους χρόνιους ασθενείς υπό ΤΝF και συνεπώς η χορήγηση αντιοξειδωτικών βιταμινών δεν έχει περάσει στις κατευθυντήριες γραμμές ούτε στην καθημέρα κλινική πράξη στους ασθενείς αυτούς.

N-ακετυλοκυστεΐνη (NAC) και ΟΣ

H NAC περιέχει θιόλη, δρα ως ένας αποτελεσματικός «καθαριστής» των ελεύθερων ριζών που υπάρχουν στην κυκλοφορία και επάγει την παραγωγή κυστεΐνης και γλουταθιόνης. Συγκεκριμένα, αναγνωρίζει και δεσμεύει εκλεκτικά και άμεσα τις ελεύθερες ρίζες οξυγόνου από την κυκλοφορία και έτσι ενεργοποιεί τη διαδικασία παραγωγής της κυστεΐνης, ενός αμινοξέος που με τη σειρά του πυροδοτεί την απελευθέρωση στο αίμα του ισχυρότατου αντιοξειδωτικού γλουταθιόνη [40].

Λόγω της γνωστής αντιφλεγμονώδους δράσης της, χρησιμοποιείται ευρέως ως αντιοξειδωτικός παράγοντας. Η ΝΑC έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία για τη θεραπεία αρκετών καταστάσεων που σχετίζονται άμεσα με το ΟΣ, όπως η δηλητηρίαση από παρακεταμόλη, η βρογχιολίτιδα, ενώ φαίνεται να ασκεί ευεργετική επίδραση στη διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας σε οξεία νεφρική βλάβη (ΟΝΒ) και ΧΝΝ [41-44]. Όσον αφορά τη χρήση της NAC ως αντιοξειδωτικό παράγοντα, οι  Trimachi και συν. υποστήριξαν πως η χορήγηση από του στόματος NAC μειώνει σημαντικά τα επίπεδα του οξειδωτικού βιοδείκτη MDA στο αίμα, πιθανότατα μέσω της αύξησης που προκαλεί στα επίπεδα της γλουταθιόνης [45] , ενώ οι Witko-Sarsat και συν. έδειξαν πως η ΝΑC εμπόδισε εκλεκτικά την απελευθέρωση του οξειδωτικού μορίου ΑΟPP σε ουδετερόφιλα τόσο ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία αλλά και αιμοκαθαιρόμενων [46].

Μία τυχαιοποιημένη διπλή-τυφλή μελέτη με εικονικό φάρμακο ανέφερε πως η i.v. χορήγηση υψηλής δόσης NAC (5g) οδήγησε σε στατιστικά σημαντικά ελαττωμένα επίπεδα ADMA στο αίμα, σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου [47]. Οι Swarnalatha και συν. [48] διεξήγαγαν άλλη μια τυχαιοποιημένη μελέτη με εικονικό φάρμακο και χώρισε 28 ασθενείς που λάμβαναν i.v. σίδηρο κατά τη διάρκεια της συνεδρίας ΤΝ σε 2 ομάδες: στους 14 συγχορηγούσαν NAC και στους άλλους 14 εικονικό φάρμακο. Η ομάδα της NAC εμφάνισε σημαντικά μειωμένα επίπεδα MDA στο πλάσμα συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Σε μία επόμενη μελέτη με παρόμοιο σχεδιασμό, 80 ασθενείς υπό ΤΝ που ήδη ελάμβαναν i.v. 2 g NAC σε κάθε συνεδρία, χωρίστηκαν σε 2 ομάδες: σε 40 από αυτούς χορηγήθηκαν i.v. 50 mg σουκροζικού σιδήρου και στους υπόλοιπους 40 η διπλάσια δοσολογία (100 mg) σε κάθε συνεδρία ΤΝ.

Μετρήθηκαν τα επίπεδα του αντιοξειδωτικού TAC  πριν και μετά τη χορήγηση NAC καθώς και τα επίπεδα της οξειδωτικής ουσίας MDA στις 2 ομάδες. Η χορήγηση NAC είχε ως αποτέλεσμα σημαντική αύξηση της TAC σε όλους του ασθενείς, ενώ τα επίπεδα MDA πλάσματος μειώθηκαν μόνο στην ομάδα χαμηλού σιδήρου [49].

Στατίνες και ΟΣ

Αρκετοί ερευνητές προσπάθησαν να μελετήσουν αν η λήψη στατινών και εικοσαπεντανοϊκού οξέος (EPA) – ένα πολυακόρεστο ωμέγα 3 λιπαρό οξύ – προστατεύει εναντίον της δημιουργίας και συσσώρευσης οξειδωμένων, αθηρογόνων λιποπρωτεϊνών σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση. Οι Ando και συν. τυχαιοποίησαν 22 ασθενείς υπό ΤΝ σε 2 ομάδες: σε αυτούς που θα λάμβαναν 1.8 g EPA και σε αυτούς που θα λάμβαναν εικονικό φάρμακο ημερησίως για χρονικό διάστημα 3 μηνών και βρήκε πως η λήψη EPA σχετίστηκε με σημαντικά ελαττωμένα επίπεδα ox-LDL και αθηρογόνων λιποπρωτεϊνικών υπολειμμάτων [50].

Ομοίως οι Nishikawa και συν. έδειξαν πως η ημερήσια αγωγή με 5 mg σιμβαστατίνης για 6 μήνες βελτίωσε σημαντικά το λιπιδαιμικό προφίλ και μείωσε τα επίπεδα αίματος MDA σε μια ομάδα 38 χρόνιων αιμοκαθαιρομένων ασθενών [51]. Σε αντίθεση με αυτές τις μελέτες, οι Martinez-Castelao και συν.  [52] ανέφεραν πως η λήψη φλουβαστατίνης δεν φάνηκε να έχει καμία επίδραση στην οξείδωση της LDL χοληστερόλης σε μία ομάδα ασθενών με μεταμόσχευση νεφρού και δυσλιπιδαιμία.

Η πρώτη προοπτική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή μελέτη με εικονικό φάρμακο που ερεύνησε την επίπτωση της χορήγησης συνδυασμού βιταμίνης Ε και στατίνης στο λιπιδαιμκό προφίλ και το ΟΣ σε ασθενείς υπό ΤΝ έδειξε πως η λήψη στατίνης βελτίωσε σημαντικά όλες τις λιπιδαιμικές παραμέτρους αλλά και τα επίπεδα οξειδωμένης LDL χοληστερόλης στο πλάσμα, ενώ η επιπρόσθετη χορήγηση βιταμίνης Ε δεν φάνηκε να επηρεάζει το λιπιδαιμικό προφίλ αλλά εμπόδισε σημαντικά την in vitro οξείδωση της LDL χοληστερόλης, δρώντας συνεργικά με τη στατίνη [18].

Τέλος, η μελέτη LORD έδειξε πως σε ασθενείς με ΧΝΝ, η χορήγηση ατορβαστατίνης σε δοσολογία 10mg/ημέρα για 3 έτη δεν είχε καμία επίπτωση στα επίπεδα αρκετών βιοδεικτών ΟΣ όπως τα F2-ισοπροστάνια, τα πρωτεϊνικά καρβονύλια, η δραστηριότητα της GSH-Px και η TAC στο πλάσμα [53].

Συμπερασματικά, οι μελέτες σχετικά με την πιθανή αντιοξειδωτική δράση των στατινών είναι λίγες, εξετάζουν διαφορετικές στατίνες και σε μικρό αριθμό ασθενών και δεν μπορούν να υποστηρίξουν κάποιο άμεσο θεραπευτικό αποτέλεσμα από τη χορήγηση τους σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς.

Αντιοξειδωτικά και καρδιαγγειακά συμβάντα

Ενώ αρκετοί ερευνητές έχουν δημοσιεύσει αρκετά υποσχόμενα αποτελέσματα σχετικά με την πιθανή προστατευτική επίδραση της από του στόματος ή ενδοφλέβιας χορήγησης αντιοξειδωτικών παραγόντων εναντίον της χρόνιας φλεγμονής και του ΟΣ που χαρακτηρίζουν τους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς, οι μελέτες που εξετάζουν την επίπτωση των αντιοξειδωτικών στη θνητότητα και τα καρδιαγγειακά συμβάντα στους ασθενείς αυτούς είναι ελάχιστες. Οι Ghiadoni και συν. ανέφεραν πως p.o. χορήγηση 2g βιταμίνης C βελτίωσε σημαντικά τη δυσλειτουργία του ενδοθηλίου -που αποτελεί το πρωταρχικό βήμα της αθηροσκλήρωσης σε αιμοκαθαιρόμενους αλλά όχι ΧΝΝ ασθενείς [14].

Αντιθέτως, οι Ono και συν. ανέφεραν πως η χορήγηση βιταμίνης C δεν είχε καμία επίπτωση στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και τη θνητότητα μετά από περίοδο 2 ετών σε μια ομάδα 61 ασθενών υπό ΤΝ [54]. Αντίθετα, οι Boaz και συν. διεξήγαγαν μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή μελέτη με εικονικό φάρμακο σε χρόνιους αιμοκαθαιρόμενους με ιστορικό παρελθόντος καρδιαγγειακού συμβάντος.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 2 ομάδες: 97 έλαβαν ημερησίως 800 IU βιταμίνης E ενώ 99 έλαβαν εικονικό φάρμακο. Μετά περίοδο παρακολούθησης 519 ημερών οι συγγραφείς της μελέτης παρατήρησαν πως η ομάδα της βιταμίνης E παρουσίασε σημαντική μείωση κατά 70% σε επεισόδια οξέων εμφραγμάτων του μυοκαρδίου και κατά 40% σε όλα τα υπόλοιπα καρδιαγγειακά συμβάντα [55]. Μία μεγάλη τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή μελέτη με εικονικό φάρμακο έδειξε σημαντική μείωση στα καρδιαγγειακά συμβάντα στην ομάδα των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών που ελάμβαναν συστηματικά ΝΑC, σε σύγκριση με την ομάδα των αιμοκαθαιρόμενων που λάμβαναν placebo [56]. Οι Himmelfarb και συν. διεξήγαγαν μια μεγάλη προοπτική, διπλή-τυφλή μελέτη με εικονικό φάρμακο, την μελέτη PATH, προκειμένου να μελετήσει την επίδραση της από του στόματος χορήγησης αντιοξειδωτικών για ένα εξάμηνο σε βιοδείκτες του ΟΣ και της φλεγμονής.

Η μελέτη περιλάμβανε 353 ασθενείς υπό ΤΝ που χωρίστηκαν σε 2 ομάδες: σε αυτούς που τους χορηγήθηκε συνδυασμός τοκοφερολών  (666 IU την ημέρα) και α-λιποϊκού οξέος (600 mg την ημέρα) και στην ομάδα που λάμβανε placebo. Μετρήθηκαν τα επίπεδα ορού CRP, IL-6, F2-ισοπροστανών και ισοφουρανίων στην αρχή της μελέτης, στους 3 και τους 6 μήνες. Μετά το πέρας του εξαμήνου, διαπιστώθηκε πως όλοι αυτοί οι βιοδείκτες του ΟΣ δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των 2 ομάδων.

Επιπροσθέτως, οι δύο ομάδες ασθενών παρουσίασαν παρόμοια ποσοστά θνητότητας και νοσηλείας [57]. Μία πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας και μετα-ανάλυση περιλάμβανε 10 τυχαιοποιημένες μελέτες που διερευνούσαν την πιθανή προστατευτική επίδραση των γνωστών αντιοξειδωτικών ουσιών (βιταμίνες A, C, E και NAC) στην ολική θνητότητα, τα καρδιαγγειακά συμβάντα και την εξέλιξη της ΧΝΝ σε 1979 ασθενείς με ΧΝΝ σταδίων 3-5, σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού και σε ασθενείς υπό ΤΝ.

Ενώ η χορήγηση αντιοξειδωτικών δεν φάνηκε να έχει καμία προστατευτική επίδραση κατά της ολικής θνητότητας και της καρδιαγγειακής θνητότητας/νοσηρότητας (που ορίστηκε ως στεφανιαία νόσος, περιφερειακή αγγειακή νόσος ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο) στη ΧΝΝ, αντιθέτως στην ομάδα των ασθενών υπό ΤΝ φάνηκε να ασκούν σημαντική ευεργετική επίδραση κατά των καρδιαγγειακών συμβάντων. Επιπρόσθετα, σε ασθενείς σε διάφορα στάδια ΧΝΝ (404 ασθενείς με ΧΝΝ 3-4 και μεταμόσχευση νεφρού) η χορήγηση αντιοξειδωτικών σχετίστηκε με καθυστέρηση της εξέλιξης της ΧΝΝ σε τελικό στάδιο, με διατήρηση και σε κάποιες περιπτώσεις με αύξηση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης [58, 59]. 

Συμπερασματικά, ενώ τα δεδομένα από τις υπάρχουσες μελέτες είναι λιγοστά και σε περιορισμένο αριθμό ασθενών, φαίνεται πως η από του στόματος λήψη αντιοξειδωτικών πιθανώς να ασκεί προστατευτικό ρόλο εναντίον στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς κυρίως όσο αφορά τα καρδιαγγειακά συμβάντα, ενώ στους ασθενείς με ΧΝΝ φαίνεται να συντελεί στην καθυστέρηση της εξέλιξης προς ΧΝΑ τελικού σταδίου. Η πολυπλοκότητα όμως των παθοφυσιολογικών μηχανισμών που εμπλέκονται και η ποικιλότητα των βιοδεικτών που χρησιμοποιούνται στην εκτίμηση του ΟΣ, αλλά και των αντιοξειδωτικών παραγόντων που χορηγούνται δεν επιτρέπει την εξαγωγή ισχυρών συμπερασμάτων, υποδηλώνοντας την ανάγκη για μεγαλύτερες προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες πάνω στο θέμα.

Βιβλιογραφικές αναφορές

1. Locatelli, F., et al., Oxidative stress in end-stage renal disease: an emerging threat to patient outcome. Nephrol Dial Transplant, 2003. 18(7): p. 1272-80.
2. Annuk, M., et al., Oxidative stress markers in pre-uremic patients. Clin Nephrol, 2001. 56(4): p. 308-14.
3. Haugen, E. and K.A. Nath, The involvement of oxidative stress in the progression of renal injury. Blood Purif, 1999. 17(2-3): p. 58-65.
4. Canaud, B., et al., Imbalance of oxidants and antioxidants in haemodialysis patients. Blood Purif, 1999. 17(2-3): p. 99-106.
5. Bayes, B., et al., Homocysteine and lipid peroxidation in haemodialysis: role of folinic acid and vitamin E. Nephrol Dial Transplant, 2001. 16(11): p. 2172-5.
6. Morena, M., et al., Convective and diffusive losses of vitamin C during haemodiafiltration session: a contributive factor to oxidative stress in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant, 2002. 17(3): p. 422-7.
7. Taccone-Gallucci, M., R. Lubrano, and C. Meloni, Vitamin E as an antioxidant agent. Contrib Nephrol, 1999. 127: p. 32-43.
8. Manning, R.D., Jr., N. Tian, and S. Meng, Oxidative stress and antioxidant treatment in hypertension and the associated renal damage. Am J Nephrol, 2005. 25(4): p. 311-7.
9. Eiselt, J., et al., The effect of intravenous iron on oxidative stress in hemodialysis patients at various levels of vitamin C. Blood Purif, 2006. 24(5-6): p. 531-7.
10. Chan, D., et al., Effect of ascorbic acid supplementation on plasma isoprostanes in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant, 2006. 21(1): p. 234-5.
11. Ramos, R. and A. Martinez-Castelao, Lipoperoxidation and hemodialysis. Metabolism, 2008. 57(10): p. 1369-74.
12. Washio, K., et al., Oral vitamin C supplementation in hemodialysis patients and its effect on the plasma level of oxidized ascorbic acid and Cu/Zn superoxide dismutase, an oxidative stress marker. Nephron Clin Pract, 2008. 109(2): p. c49-54.
13. Fumeron, C., et al., Effects of oral vitamin C supplementation on oxidative stress and inflammation status in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant, 2005. 20(9): p. 1874-9.
14. Ghiadoni, L., et al., Endothelial dysfunction and oxidative stress in chronic renal failure. J Nephrol, 2004. 17(4): p. 512-9.
15. Candan, F., F. Gultekin, and F. Candan, Effect of vitamin C and zinc on osmotic fragility and lipid peroxidation in zinc-deficient haemodialysis patients. Cell Biochem Funct, 2002. 20(2): p. 95-8.
16. Abdollahzad, H., et al., Effect of vitamin C supplementation on oxidative stress and lipid profiles in hemodialysis patients. Int J Vitam Nutr Res, 2009. 79(5-6): p. 281-7.
17. Yang, C.C., et al., Effects of vitamin C infusion and vitamin E-coated membrane on hemodialysis-induced oxidative stress. Kidney Int, 2006. 69(4): p. 706-14.
18. Diepeveen, S.H., et al., Effects of atorvastatin and vitamin E on lipoproteins and oxidative stress in dialysis patients: a randomised-controlled trial. J Intern Med, 2005. 257(5): p. 438-45.
19. Lu, L., et al., Serum vitamin E and oxidative protein modification in hemodialysis: a randomized clinical trial. Am J Kidney Dis, 2007. 50(2): p. 305-13.
20. Kamgar, M., et al., Antioxidant therapy does not ameliorate oxidative stress and inflammation in patients with end-stage renal disease. J Natl Med Assoc, 2009. 101(4): p. 336-44.
21. O’Byrne, D., et al., Low-density lipoprotein (LDL)-induced monocyte-endothelial cell adhesion, soluble cell adhesion molecules, and autoantibodies to oxidized-LDL in chronic renal failure patients on dialysis therapy. Metabolism, 2001. 50(2): p. 207-15.
22. Sanaka, T., et al., Accumulation of phosphatydilcholine-hydroperoxide in dialysis patients with diabetic nephropathy. Clin Nephrol, 1995. 44 Suppl 1: p. S33-7.
23. Smith, K.S., et al., Vitamin E supplementation increases circulating vitamin E metabolites tenfold in end-stage renal disease patients. Lipids, 2003. 38(8): p. 813-9.
24. Antoniadi, G., et al., Effect of one-year oral alpha-tocopherol administration on the antioxidant defense system in hemodialysis patients. Ther Apher Dial, 2008. 12(3): p. 237-42.
25. Maccarrone, M., et al., Activation of 5-lipoxygenase and related cell membrane lipoperoxidation in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol, 1999. 10(9): p. 1991-6.
26. Inal, M., et al., Antioxidant status and lipid peroxidation in hemodialysis patients undergoing erythropoietin and erythropoietin-vitamin E combined therapy. Free Radic Res, 1999. 31(3): p. 211-6.
27. Giardini, O., et al., Effects of alpha-tocopherol administration on red blood cell membrane lipid peroxidation in hemodialysis patients. Clin Nephrol, 1984. 21(3): p. 174-7.
28. Saran, R., et al., Impact of vitamin E on plasma asymmetric dimethylarginine (ADMA) in chronic kidney disease (CKD): a pilot study. Nephrol Dial Transplant, 2003. 18(11): p. 2415-20.
29. Badiou, S., et al., Vitamin E supplementation increases LDL resistance to ex vivo oxidation in hemodialysis patients. Int J Vitam Nutr Res, 2003. 73(4): p. 290-6.
30. Galli, F., et al., Vitamin E, lipid profile, and peroxidation in hemodialysis patients. Kidney Int Suppl, 2001. 78: p. S148-54.
31. Giray, B., et al., The effect of vitamin E supplementation on antioxidant enzyme activities and lipid peroxidation levels in hemodialysis patients. Clin Chim Acta, 2003. 338(1-2): p. 91-8.
32. Domenici, F.A., et al., DNA oxidative damage in patients with dialysis treatment. Ren Fail, 2005. 27(6): p. 689-94.
33. Ono, K., Effects of large dose vitamin E supplementation on anemia in hemodialysis patients. Nephron, 1985. 40(4): p. 440-5.
34. Cristol, J.P., et al., Erythropoietin and oxidative stress in haemodialysis: beneficial effects of vitamin E supplementation. Nephrol Dial Transplant, 1997. 12(11): p. 2312-7.
35. Roob, J.M., et al., Vitamin E attenuates oxidative stress induced by intravenous iron in patients on hemodialysis. J Am Soc Nephrol, 2000. 11(3): p. 539-49.
36. Nemeth, I., et al., Vitamin E alleviates the oxidative stress of erythropoietin in uremic children on hemodialysis. Pediatr Nephrol, 2000. 14(1): p. 13-7.
37. Uzum, A., et al., Effect of vitamin E therapy on oxidative stress and erythrocyte osmotic fragility in patients on peritoneal dialysis and hemodialysis. J Nephrol, 2006. 19(6): p. 739-45.
38. Hodkova, M., et al., Influence of parenteral iron therapy and oral vitamin E supplementation on neutrophil respiratory burst in chronic hemodialysis patients. Ren Fail, 2005. 27(2): p. 135-41.
39. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study, I., et al., Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med, 2000. 342(3): p. 154-60.
40. Aruoma, O.I., et al., The antioxidant action of N-acetylcysteine: its reaction with hydrogen peroxide, hydroxyl radical, superoxide, and hypochlorous acid. Free Radic Biol Med, 1989. 6(6): p. 593-7.
41. Miyazaki, H., et al., Hemodialysis impairs endothelial function via oxidative stress: effects of vitamin E-coated dialyzer. Circulation, 2000. 101(9): p. 1002-6.
42. Tepel, M., et al., Prevention of radiographic-contrast-agent-induced reductions in renal function by acetylcysteine. N Engl J Med, 2000. 343(3): p. 180-4.
43. Kilner, R.G., et al., Acute renal failure from intoxication by Cortinarius orellanus: recovery using anti-oxidant therapy and steroids. Nephrol Dial Transplant, 1999. 14(11): p. 2779-80.
44. Holt, S., et al., Improvement in renal function in hepatorenal syndrome with  N-acetylcysteine. Lancet, 1999. 353(9149): p. 294-5.
45. Trimarchi, H., et al., N-acetylcysteine reduces malondialdehyde levels in chronic hemodialysis patients–a pilot study. Clin Nephrol, 2003. 59(6): p. 441-6.
46. Witko-Sarsat, V., et al., AOPP-induced activation of human neutrophil and monocyte oxidative metabolism: a potential target for N-acetylcysteine treatment in dialysis patients. Kidney Int, 2003. 64(1): p. 82-91.
47. Thaha, M., et al., Intravenous N-acetylcysteine during hemodialysis reduces asymmetric dimethylarginine level in end-stage renal disease patients. Clin Nephrol, 2008. 69(1): p. 24-32.
48. Swarnalatha, G., et al., Oxidative stress in hemodialysis patients receiving intravenous iron therapy and the role of N-acetylcysteine in preventing oxidative stress. Saudi J Kidney Dis Transpl, 2010. 21(5): p. 852-8.
49. Garcia-Fernandez, N., et al., Randomized clinical trial on acute effects of i.v. iron sucrose during haemodialysis. Nephrology (Carlton), 2010. 15(2): p. 178-83.
50. Ando, M., T. Sanaka, and H. Nihei, Eicosapentanoic acid reduces plasma levels of remnant lipoproteins and prevents in vivo peroxidation of LDL in dialysis patients. J Am Soc Nephrol, 1999. 10(10): p. 2177-84.
51. Nishikawa, O., et al., Effect of simvastatin on the lipid profile of hemodialysis patients. Kidney Int Suppl, 1999. 71: p. S219-21.
52. Martinez-Castelao, A., et al., Fluvastatin and low-density lipoprotein oxidation in hypercholesterolemic renal transplant patients. Kidney Int Suppl, 1999. 71: p. S231-4.
53. Fassett, R.G., et al., Effects of atorvastatin on oxidative stress in chronic kidney disease. Nephrology (Carlton), 2015.
54. Ono, K., The effect of vitamin C supplementation and withdrawal on the mortality and morbidity of regular hemodialysis patients. Clin Nephrol, 1989. 31(1): p. 31-4.
55. Boaz, M., et al., Secondary prevention with antioxidants of cardiovascular disease in endstage renal disease (SPACE): randomised placebo-controlled trial. Lancet, 2000. 356(9237): p. 1213-8.
56. Tepel, M., et al., The antioxidant acetylcysteine reduces cardiovascular events in patients with end-stage renal failure: a randomized, controlled trial. Circulation, 2003. 107(7): p. 992-5.
57. Himmelfarb, J., et al., Provision of antioxidant therapy in hemodialysis (PATH): a randomized clinical trial. J Am Soc Nephrol, 2014. 25(3): p. 623-33.
58. Jun, M., et al., Antioxidants for chronic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev, 2012. 10: p. CD008176.
59. Jun, M., Antioxidants for chronic kidney disease. Nephrology (Carlton), 2013. 18(8): p. 576-8.

ΠΗΓΗ: Dialysis Living