Μαρινάκη Σ.
Επιμελήτρια Α, Νεφρολογική Κλινική & Μονάδα Μεταμόσχευσης Νεφρού, ΕΚΠΑ, Ιατρική Σχολή, Λαϊκό Νοσοκομείο
Μπολέτης Ι.
Καθηγητής Νεφρολογίας, Νεφρολογική Κλινική & Μονάδα Μεταμόσχευσης Νεφρού, ΕΚΠΑ, Ιατρική Σχολή, Λαϊκό Νοσοκομείο
Δυστυχώς, περί το 30-50% των ζευγαριών δότη / λήπτη δεν μπορούν να προχωρήσουν σε μεταμόσχευση νεφρού λόγω ασυμβατότητας μεταξύ τους.
Όσον αφορά στην ασυμβατότητα των ομάδων αίματος ισχύουν οι φραγμοί που ισχύουν και για τις μεταγγίσεις αίματος, με την ομάδα ΑΒ να είναι «πανδέκτης» και την ομάδα Ο να είναι «πανδότης», με μόνη δυνατότητα συμβατότητας την ίδια την ομάδα Ο. Η «ανοσολογική ασυμβατότητα» δότη-λήπτη προκύπτει όταν ο λήπτης, συνήθως μετά από προηγηθείσα ευαισθητοποίηση έχει προσχηματισμένα αντισώματα με ειδικότητα έναντι αντιγόνων του δότη (Donor Specific Antibodies,DSA’s) [4].
Παρόλο που υπάρχουν στις μέρες μας δυνατότητες «υπερπήδησης» και των δύο αυτών παραδοσιακών ανοσολογικών φραγμών και πραγματοποίησης τέτοιων μεταμοσχεύσεων μετά από κατάλληλη προετοιμασία του λήπτη με πρωτόκολλα απευαισθητοποίησης, αυτό συνεπάγεται ανάγκη για εντατικοποιημένη ανοσοκαταστολή, τουλάχιστον στην αρχική φάση της μεταμόσχευσης και αυξημένο ανοσολογικό κίνδυνο του λήπτη, ειδικά στην περίπτωση που έχει DSAs [5,6].
Σε αυτή την περίπτωση, γίνεται «ανταλλαγή» οργάνων μεταξύ δύο ή περισσότερων ζευγαριών δότη-λήπτη στα οποία ο λήπτης δεν μπορεί να μεταμοσχευθεί απευθείας από το δότη του λόγω κάποιου από τους προαναφερθέντες ανοσολογικούς φραγμούς. Στα προγράμματα της διασταυρούμενης μεταμόσχευσης υπάρχει μία «δεξαμενή» καταγεγραμμένων, ασύμβατων μεταξύ τους ζευγαριών δότη-λήπτη. Με κατάλληλους μαθηματικούς αλγόριθμους γίνεται σε τακτά χρονικά διαστήματα έλεγχος συμβατότητας ανάμεσα στα υπάρχοντα στη δεξαμενή ζευγάρια με αποτέλεσμα την επιτυχή μεταμόσχευση των συμβατών ληπτών από πρακτικά «ξένους, μη συνδεόμενους συναισθηματικά με το συγκεκριμένο λήπτη» δότες.
Στις χώρες στις οποίες λειτουργούν προγράμματα διασταυρούμενων μεταμοσχεύσεων, υπάρχει καθορισμένο νομικό πλαίσιο που επιτρέπει τη μεταμόσχευση οργάνων από ζώντα, μη συγγενή, αλλά συναισθηματικά συνδεόμενο με το λήπτη δότη. Στην Ελλάδα, από το 2011, με τον νόμο 3984/2011 επιτρέπεται η μεταμόσχευση εκτός από συγγενή εξ αίματος ή εξ αγχιστείας και από δότη μη συγγενή αλλά συνδεόμενο συναισθηματικά με τον λήπτη, προϋπόθεση απαραίτητη για τη λειτουργία προγράμματος διασταυρούμενων μεταμοσχεύσεων.
Η πρώτη περιγραφή αυτού του μοντέλου μεταμοσχεύσεων έγινε από τον Rapaport το 1986 [7]. Από τότε έχουν εδραιωθεί προγράμματα διασταυρούμενων μεταμοσχεύσεων σε επίπεδο μεμονωμένων κέντρων καθώς και σε εθνικό και διακρατικό επίπεδο σε πολλές χώρες παγκοσμίως. Η Νότια Κορέα, μία χώρα με πρόγραμμα μεταμοσχεύσεων που στηρίζεται σχεδόν εξ ’ολοκλήρου στους ζώντες δότες, ήταν η πρώτη που ανέφερε πρόγραμμα διασταυρούμενων μεταμοσχεύσεων σε εθνικό επίπεδο [8].
Μετά τη Ν. Κορέα ακολούθησαν πολλές χώρες. Διασταυρούμενες μεταμοσχεύσεις σε επίπεδο μεμονωμένων κέντρων έχουν πραγματοποιηθεί σε Ρουμανία, Τουρκία και Ινδία [9]. Οργανωμένα, πολυκεντρικά προγράμματα σε εθνικό επίπεδο με αναφορά μακροχρόνιων αποτελεσμάτων υπάρχουν κυρίως από τρείς ευρωπαϊκές χώρες: Ολλανδία, Hνωμένο Βασίλειο και Ισπανία ενώ μικρότερα εθνικά προγράμματα υπάρχουν σε αρκετές ακόμα Ευρωπαϊκές χώρες όπως η Τσεχία, η Αυστρία, η Γαλλία, η Ιταλία και η Πολωνία. Μεγάλα εθνικά προγράμματα έχουν αναπτύξει επίσης η Αυστραλία και ο Καναδάς [10-13].
Στις Ηνωμένες Πολιτείες, ο αριθμός των διασταυρούμενων μεταμοσχεύσεων αυξήθηκε από μερικές δεκάδες το 2003 σε περισσότερες από 300 το 2009 [14] σε διάφορα κέντρα μέσω διαφορετικών προγραμμάτων[15], ενώ ταυτόχρονα οργανώνεται από τη UNOS (United Network for Organ Sharing) πρόγραμμα σε εθνικό επίπεδο.
Εκτός από το νομικό πλαίσιο και τα δεοντολογικά θέματα, τα προγράμματα διασταυρούμενων μεταμοσχεύσεων προϋποθέτουν την ύπαρξη πρωτοκόλλων, προτυποποιημένων διαδικασιών και υψηλό επίπεδο λειτουργίας όλων των εμπλεκόμενων φορέων που είναι το κεντρικό συντονιστικό όργανο, τα μεταμοσχευτικά κέντρα και τα ανοσολογικά εργαστήρια. Ένα τέτοιο πρόγραμμα απαιτεί συνεργασία πολλών ιατρικών και μη ιατρικών ειδικοτήτων που συλλειτουργούν εντός ενός οργανωμένου πλαισίου και συνήθως περιλαμβάνουν περισσότερα του ενός μεταμοσχευτικά κέντρα ή αφορούν προγράμματα σε εθνικό ή διακρατικό επίπεδο.
Το αρχικό μοντέλο, όπως είχε περιγραφεί από τον Rapaport, περιλαμβάνει την ανταλλαγή δοτών μεταξύ δύο ασύμβατων κατά ΑΒΟ ζευγαριών δότη-λήπτη, όπως φαίνεται στο σχήμα 1, με αποτέλεσμα την υπερπήδηση του ανοσολογικού φραγμού και την πραγματοποίηση δύο συμβατών μεταμοσχεύσεων.
Το «κλασσικό» αυτό μοντέλο, επεκτάθηκε στη συνέχεια και σε ανταλλαγή μεταξύ HLA ασύμβατων λόγω DSA ζευγαριών και μπορεί να πραγματοποιηθεί και με περισσότερα από δύο ζευγάρια (3πλή, 4πλή, 5πλή κλπ ανταλλαγή) (σχήμα 2). Σε όλες αυτές τις περιπτώσεις οι μεταμοσχεύσεις πραγματοποιούνται ταυτόχρονα ή με ελάχιστη χρονική διαφορά για να διασφαλιστεί η μεταμόσχευση όλων των ληπτών, σε ένα ή περισσότερα κέντρα ενώ η πραγματοποίηση ανταλλαγής με περισσότερα από δύο ζευγάρια απαιτεί πιο πολύπλοκα μαθηματικά μοντέλα καθορισμού συμβατότητας (matching algorithms)[16,17].
Το μοντέλο των διαδοχικών (domino) μεταμοσχεύσεων ή αλλιώς «κλειστές αλυσίδες» ξεκινά πάντα με δωρεά από κάποιον «αλτρουιστικό» δότη ή αλλιώς «καλό Σαμαρείτη» (nondirected anonymous donor, NDAD)[18]. Οι αλτρουιστικοί δότες προσφέρουν τον νεφρό τους σε άγνωστο, χωρίς να έχουν δικό τους υποψήφιο λήπτη.
Η πρώτη αναφορά δωρεάς από αλτρουιστικό δότη στις ΗΠΑ έγινε τον Αύγουστο του 1999. Η προσφορά οργάνου μπορεί να γίνει απευθείας στο μητρώο αναμονής, με αποτέλεσμα τη μεταμόσχευση του πρώτου στη σειρά συμβατού λήπτη (σχήμα 3). Εκτός αυτού όμως δίνει τη δυνατότητα έναρξης «αλυσίδας» μεταμοσχεύσεων στις οποίες ο δότης του πρώτου κατά σειρά λήπτη (ο οποίος λαμβάνει από τον αλτρουιστικό) δίνει στον πρώτο συμβατό λήπτη, ο δότης αυτού στον επόμενο και αυτό συνεχίζεται και τελειώνει πάντα με δωρεά του τελευταίου υποψήφιου δότη στο μητρώο αναμονής.
Με αυτό τον τρόπο δίνεται η δυνατότητα πραγματοποίησης κλειστής αλυσίδας 2,3,4 n… μεταμοσχεύσεων (closed NDAD-chain) που πραγματοποιούνται διαδοχικά. Mε αυτό τον τρόπο αυξάνεται σημαντικά ο αριθμός των πραγματοποιούμενων μεταμοσχεύσεων σε μία συγκεκριμένη «δεξαμενή» ζευγαριών δότη λήπτη (σχήμα 4)[19].
Μία παραλλαγή αυτού του μοντέλου που μέχρι στιγμής έχει πραγματοποιηθεί κυρίως στις ΗΠΑ είναι οι «ανοιχτές αλυσίδες» με συμμετοχή αλτρουιστή δότη (non-simultaneous extended altruistic donor chains, NEAD). Σε αυτή την περίπτωση, ο τελευταίος στη σειρά υποψήφιος δότης δεν δίνει στο μητρώο αλλά χρησιμεύει ως δότης-γέφυρα (bridge donor) και παραμένει σε αναμονή μέχρι να βρεθεί κατάλληλος υποψήφιος λήπτης στη δεξαμενή τέτοιος, που να μπορεί να οδηγήσει στην έναρξη επόμενης αλυσίδας και ούτω καθεξής (σχήμα 5).
Η πρώτη αναφορά τέτοιας αλυσίδας έγινε από τους Rees και συνεργάτες το 2009. Με έναρξη έναν αλτρουιστικό δότη από το Michigan, πραγματοποιήθηκαν σε διάστημα 11 μηνών 10 μεταμοσχεύσεις σε έξι μεταμοσχευτικά κέντρα σε πέντε διαφορετικές πολιτείες των ΗΠΑ. Οι συγγραφείς αναφέρουν, ότι το μεγαλύτερο χρονικό διάστημα που παρέμεινε σε αναμονή για δωρεά υποψήφιος «δότης-γέφυρα» ήταν πέντε μήνες ενώ δεν υπήρξε καμία άρνηση δότη [20].
Η πρώτη επιτυχής μεταμόσχευση με διηπειρωτική ανταλλαγή νεφρού έγινε μεταξύ Ελλάδας και ΗΠΑ στο τέλος του 2011 με λήπτη έναν ασθενή στο μητρώο αναμονής του κέντρου μας ο οποίος με υποψήφια δότρια τη σύζυγό του, από την οποία δεν μπορούσε να μεταμοσχευθεί λόγω ασυμβατότητας ομάδας αίματος, συμμετείχε σε μία τέτοια ανοιχτή αλυσίδα.
Το ζευγάρι έγινε δεκτό στο πρόγραμμα ανταλλαγής δοτών μεταξύ ζευγαριών του University of Toledo Medical Center των Η.Π.Α, εντάχθηκε όμως σε αυτό όταν η νέα νομοθεσία περί μεταμοσχεύσεων (νόμος 3894/ 2011) επέτρεψε τις μεταμοσχεύσεις από ζώντα μη συγγενή δότη στη χώρα μας. Η συγκεκριμένη αλυσίδα ξεκίνησε με δωρεά από αλτρουιστική δότρια 31 ετών, ο ασθενής μας μεταμοσχεύθηκε επιτυχώς στο Οχάιο, ενώ η σύζυγός του έγινε δότρια στην ίδια αλυσίδα 4 μήνες αργότερα στην Πενσυλβάνια.
Για την ανεύρεση του μεγαλύτερου δυνατού αριθμού συμβατών μεταξύ τους ζευγαριών δότη-λήπτη σε μία συγκεκριμένη δεξαμενή, απαιτείται η χρήση προγραμμάτων που χρησιμοποιούν μαθηματικούς αλγόριθμους, με τους οποίους γίνεται η επιλογή. Οι κύριες παράμετροι που χρησιμοποιούνται για τον καθορισμό της συμβατότητας (matching) είναι οι ομάδες αίματος και η ανοσολογική συμβατότητα. H συχνότητα των «κύκλων επιλογής» (match runs) και το είδος του μαθηματικού μοντέλου διαφέρει μεταξύ των διαφόρων χωρών ενώ η συνήθης συχνότητα είναι ένας κύκλος κάθε 3-4 μήνες. Δευτερεύουσες παράμετροι που λαμβάνονται υπόψιν για την προτεραιότητα στην επιλογή είναι οι ηλικίες δότη-λήπτη, η επιθυμία μετακίνησης του δότη και η διάρκεια της αιμοκάθαρσης [21].
Ο ρόλος του ανοσολογικού εργαστηρίου στη δημιουργία και ανάπτυξη ενός προγράμματος ανταλλαγών είναι καθοριστικός. Μόνο χάρη στην εξέλιξη των ανοσολογικών μεθόδων έγινε δυνατή η εδραίωση τέτοιων προγραμμάτων τόσο σε επίπεδο μεμονωμένου κέντρου όσο και σε εθνικό επίπεδο. Παραδοσιακά ο καθορισμός συμβατότητας δότη-λήπτη γίνεται με τη μέθοδο της ιστικής διασταύρωσης (cross-match) κατά την οποία διασταυρώνεται ορός του λήπτη με αίμα του δότη και με την προσθήκη συμπληρώματος (complement dependent cytotoxicity test) ανιχνεύονται προσχηματισμένα αντισώματα του λήπτη τέτοια που να αποκλείουν τη μεταμόσχευση (θετικό cross-match). Πιο εξελιγμένες μέθοδοι όπως η κυτταρομετρία ροής (flow cytometry) και ακόμα περισσότερο η μέθοδος Luminex (single antigen beads) έχουν μεγαλύτερη ευαισθησία στην ανίχνευση των DSA ενός υποψήφιου λήπτη έναντι αντιγόνων του δότη του.
Πλέον, όλα τα μεγάλα προγράμματα ανταλλαγής χρησιμοποιούν το «εικονικό»,virtual cross- match για τον καθορισμό συμβατότητας ζευγαριών δότη-λήπτη. Στο εικονικό crossmatch έχει γίνει HLA τυποποίηση του δότη και καθορίζονται τα επιτρεπτά αντιγόνα μέσω ανίχνευσης των προσχηματισμένων αντι-HLA αντισωμάτων(DSA) στον υποψήφιο λήπτη με μία από τις νεότερες μεθόδους, συνήθως με Luminex.
Στα περισσότερα κέντρα η τυποποίηση των δοτών περιλαμβάνει τα HLA-A, -B, -C, -DR, -DQ ενώ σε κάποια άλλα συμπεριλαμβάνεται η τυποποίηση και για-DQA, -DPA, -DPB και-DRB3/4/5. Με αυτό τον τρόπο γίνεται εκ των προτέρων αποκλεισμός των δοτών αυτών έναντι των οποίων ο λήπτης έχει DSA (μέθοδος των μη αποδεκτών ασύμβατων αντιγόνων) με αποτέλεσμα σημαντική μείωση του κόστους και του χρόνου. Πραγματικό crossmatch διενεργείται μεταξύ δότηλήπτη πριν τη μεταμόσχευση, αφού έχει γίνει η «προεπιλογή» με το εικονικό crossmatch όπως περιγράφηκε [22].
Γενικά, όσο μεγαλύτερο είναι το μέγεθος μιας δεξαμενής δοτών-ληπτών σε ένα πρόγραμμα ανταλλαγής, τόσο αυξάνεται θεωρητικά η πιθανότητα ανεύρεσης συμβατών ζευγαριών γι’αυτό και οι προσπάθειες στρέφονται προς τη δημιουργία προγραμμάτων ανταλλαγής όχι μόνο σε επίπεδο μεμονωμένων κέντρων αλλά για τη διεύρυνσή τους σε εθνικό ή διακρατικό επίπεδο.
Από την άλλη μεριά, η πιθανότητα ανεύρεσης συμβατότητας εξαρτάται από τα επί μέρους χαρακτηριστικά της «δεξαμενής» όπως τον αριθμό ζευγαριών με ABO- ασυμβατότητα, τον αριθμό των «υπερευαισθητοποιημένων» ληπτών, δηλαδή των ληπτών με υψηλό ποσοστό (>80%) προσχηματισμένων αντι-HLA αντισωμάτων (cPRAs,calculated panel reactive antibodies) καθώς και το είδος του χρησιμοποιούμενου μαθηματικού αλγόριθμου και την ακριβή μέθοδο τυποποίησης του ανοσολογικού εργαστηρίου.
Με τη μέθοδο της κλασσικής χιαστί ανταλλαγής, η πιθανότητα ανεύρεσης συμβατού δότη στη συγκεκριμένη «δεξαμενή» φθάνει το 60% για ΑΒΟ-ασύμβατα ζευγάρια με υποψήφιο λήπτη που δεν είναι ευαισθητοποιημένος και δεν έχει ομάδα αίματος O. Αντίθετα, για λήπτες ομάδας αίματος O ή υπερευαισθητοποιημένους, με ποσοστό cPRAs μεγαλύτερο από 80% και ακόμα περισσότερο αυτούς με cPRAs πάνω από 95%, το αντίστοιχο ποσοστό είναι κάτω από 15%, με αποτέλεσμα τη μακροχρόνια παραμονή σε αναμονή για ανεύρεση συμβατού δότη[23]. Σημαντικό ρόλο εκτός από το μέγεθος της δεξαμενής παίζει και ο ρυθμός εισόδου νέων ζευγαριών δότη-λήπτη.
Η είσοδος αλτρουιστικών δοτών σε ένα πρόγραμμα διασταυρούμενων μεταμοσχεύσεων παρέχει πολλά πλεονεκτήματα. Οι δότες αυτοί, δεν έχουν υποψήφιο λήπτη και αυξάνουν τη δεξαμενή των δοτών κυρίως αυτών ομάδας αίματος O, η οποία είναι συχνή (45%) στο γενικό πληθυσμό, ενώ αντίθετα πολύ σπάνια στον πληθυσμό δοτών της δεξαμενής, μια και όπως αναφέρθηκε και παραπάνω, στις δεξαμενές «λιμνάζουν» ζευγάρια με υποψήφιο λήπτη ομάδας O και δότη ομάδας Α. Επιπλέον οι αλτρουιστικοί δότες δίνουν τη δυνατότητα έναρξης «αλυσίδων» διαδοχικών μεταμοσχεύσεων. Μία πρόσφατη ανάλυση έδειξε ότι κάθε αλτρουιστικός δότης ξεκινά μια αλυσίδα στην οποία πραγματοποιούνται συνολικά 5 κατά μέσο όρο μεταμοσχεύσεις ή και περισσότερες αν o δότης έχει ομάδα αίματος O [24].
Οι πρώτοι που περιέγραψαν ένα «υβριδικό» μοντέλο συνδυασμού μεταμοσχεύσεων μέσω ανταλλαγής και απευαισθητοποίησης του υποψήφιου λήπτη ήταν οι Montgomery και συνεργάτες. Μέσω του προγράμμματος ανταλλαγής ανευρίσκεται για υπερευαισθητοποιημένους λήπτες δότης, ο οποίος δεν είναι απολύτως συμβατός, είναι όμως ανοσολογικά «περισσότερο» συμβατός από τον αρχικό του δότη, επιτρέποντας στη συνέχεια τη διενέργεια μεταμόσχευσης μετά από απευαισθητοποίηση αλλά με λιγότερη ανοσοκαταστολή και χαμηλότερο ανοσολογικό κίνδυνο [25].
Με δεδομένα τα εξαιρετικά μακροχρόνια αποτελέσματα της μεταμόσχευσης με ασυμβατότητα ομάδων αίματος μεταξύ δότη-λήπτη[6], ένας ακόμα τρόπος αύξησης της δυνατότητας ανεύρεσης δότη σε μία δεξαμενή ανταλλαγών, ειδικά για υπερευαισθητοποιημένους λήπτες, είναι η αποδοχή δοτών , που είναι ασύμβατοι κατά ΑΒΟ, αλλά ανοσολογικά συμβατοί με το συγκεκριμένο λήπτη. Με αυτό τον τρόπο αυξάνονται οι δυνατότητες διασταύρωσης δοτών-λήπτων σε μία συγκεκριμένη δεξαμενή, χωρίς να αλλάζει το μέγεθός της. Αυτή η στρατηγική έχει ήδη εφαρμοσθεί με επιτυχία στο πρόγραμμα ανταλλαγών της Αυστραλίας [13], ενώ υιοθετείται προοδευτικά αυξανόμενα και σε προγράμματα άλλων χωρών όπως η Αγγλία και ο Καναδάς.
Θα περιγραφούν συνοπτικά τα κύρια σημεία και οι σημαντικότερες διαφορές των μεγαλύτερων Ευρωπαϊκών και διεθνών προγραμμάτων διασταυρούμενων μεταμοσχεύσεων [26,27].
Το Ολλανδικό πρόγραμμα λειτουργεί από το 2004, υπό την κεντρική οργάνωση της Dutch Transplant Foundation και περιλαμβάνει 8 συνολικά μεταμοσχευτικά κέντρα και ένα κεντρικό ανοσολογικό εργαστήριο αναφοράς. Η Ολλανδία είναι η πρώτη Ευρωπαϊκή χώρα που εδραίωσε πρόγραμμα διασταυρούμενων μεταμοσχεύσεων και είναι επίσης η Ευρωπαϊκή χώρα με τον μεγαλύτερο αριθμό ζώντων δοτών (30/εκατομ πληθυσμού).
Από το 2004 μέχρι το 2014, μέσω του Ολλανδικού προγράμματος πραγματοποιήθηκαν συνολικά 242 μεταμοσχεύσεις από μία δεξαμενή 655 ζευγαριών δότη-λήπτη (ποσοστό μεταμοσχευσιμότητας 37%)κυρίως μέσω διπλών, τριπλών μέχρι και τετραπλών «χιαστί» ανταλλαγών. Περίπου 6% του συνόλου των μεταμοσχεύσεων από ζώντες δότες διενεργούνται μέσω του προγράμματος ανταλλαγών. Οι μεταμοσχεύσεις στο πρόγραμμα αυτό πραγματοποιούνται ταυτόχρονα, ο μέγιστος αριθμός ανταλλαγών είναι 4 , ενώ μετακινείται ο δότης στο κέντρο του λήπτη. Ένας από τους βασικούς παράγοντες επιτυχίας του είναι η σχετικά υψηλή αναλογία ΑΒΟ-ασύμβατων ζευγαριών (57%) συγκριτικά με τα ζευγάρια με ανοσολογική ασυμβατότητα (υπερευαισθητοποιημένοι λήπτες) που αποτελούν το 43% αντίστοιχα.
Το πρόγραμμα ανταλλαγών περιλαμβάνει και τα τέσσερα κράτη (Αγγλία, Ουαλία, Σκωτία και Β. Ιρλανδία και λειτουργεί από το 2007. Συντονιστικό όργανο είναι η NHS Blood and Transplant (NHSBT) και περιλαμβάνει 23 μεταμοσχευτικά κέντρα και 20 ανοσολογικά εργαστήρια. Aρχικά διενεργούνταν μόνο διπλές χιαστί ανταλλαγές, ενώ στη συνέχεια συμπεριλήφθηκαν και τριπλές ή συνδυασμοί διπλών με τριπλές ανταλλαγές. Γίνεται μεταφορά των οργάνων και όχι των δοτών, οι μεταμοσχεύσεις στις χιαστί ανταλλαγές διενεργούνται ταυτόχρονα, ενώ επιτρέπεται και η εγγραφή περισσότερων του ενός δοτών για τον ίδιο λήπτη.
Μέχρι το 2014, από 991 συνολικά ζευγάρια που συμμετείχαν σε αυτό, μεταμοσχεύθηκαν 284 ασθενείς (ποσοστό μεταμοσχευσιμότητας 29%) κυρίως μέσω διπλών και τριπλών χιαστί ανταλλαγών. Από το 2012 το Βρετανικό πρόγραμμα περιλαμβάνει και αλτρουιστικούς δότες με αποτέλεσμα δωρεά 72 μοσχευμάτων από 36 δότες από τα οποία μεταμοσχεύθηκαν αντίστοιχοι ασθενείς από το εθνικό μητρώο αναμονής. Αυτή τη στιγμή είναι το μεγαλύτερο πρόγραμμα πανευρωπαϊκά με διενέργεια 135 μεταμοσχεύσεων ετησίως.
Το Ισπανικό εθνικό πρόγραμμα δημιουργήθηκε το 2009 υπό τον κεντρικό συντονισμό της Organización Nacional de Trasplantes (ONT) και περιλαμβάνει 25 από τα 39 μεταμοσχευτικά κέντρα της χώρας και 18 κέντρα ιστοσυμβατότητας. Μέσω του προγράμματος έχουν διενεργηθεί 147 συνολικά μεταμοσχεύσεις με μέσο αριθμό 35 κατ’ έτος. Περιλαμβάνει και τη συμμετοχή αλτρουιστών δοτών και στις λεπτομέρειές του προσομοιάζει με το Βρετανικό πρόγραμμα.
Από το 2009 μέχρι το 2013, το ποσοστό μεταμοσχευσιμότητας σε μία δεξαμενή συνολικά 491 ζευγαριών ήταν 44%, με το 62% αυτών να έχουν μεταμοσχευθεί μέσω συμμετοχής σε αλυσίδες με έναρξη από αλτρουιστικό δότη.
Από το 2010 έως το 2014 διενεργήθηκαν συνολικά 89 μεταμοσχεύσεις σε σύνολο 193 καταγεγραμμένων ζευγαριών (ποσοστό μεταμοσχευσιμότητας 46%). Το ποσοστό αυτό είναι σημαντικό, δεδομένου ότι η δεξαμενή αυτή περιλαμβάνει υψηλή αναλογία- περί το 30%- υπερευαισθητοποιημένων ληπτών με cPRAs(calculated panel reactive antibodies 95-100%). Ειδικά σε αυτή την ομάδα, το ποσοστό μεταμοσχευσιμότητας 62% που έχει επιτευχθεί σε αυτό το πρόγραμμα είναι ιδιαίτερα αξιοσημείωτο και οφείλεται κυρίως στη διενέργεια ΑΒΟ- ασύμβατων αλλά ανοσολογικά συμβατών μεταμοσχεύσεων σε αυτή την τόσο δύσκολη ομάδα ασθενών, όπως αναφέρθηκε και παραπάνω. Αντίθετα, παρά τη συμμετοχή αλτρουιστικών δοτών στο πρόγραμμα, το ποσοστό των μεταμοσχεύσεων μέσω «αλυσίδων» είναι σχετικά χαμηλό, περί το 10%.
Η μέχρι τώρα εμπειρία έχει δείξει εξαιρετικά αποτελέσματα, συγκρίσιμα με αυτά των λοιπών μεταμοσχεύσεων από ζώντα δότη. Το γεγονός αυτό είναι ακόμα πιο σημαντικό αν λάβει κανείς υπόψιν τα υψηλά ποσοστά ΑΒΟ-ασύμβατων και υπερευαισθητοποιημένων ληπτών σε αυτές τις δεξαμενές. Σε ένα από τα μεγαλύτερα και πιο οργανωμένα προγράμματα ανταλλαγών, το Ολλανδικό, που ξεκίνησε το 2004, η πενταετής επιβίωση μοσχευμάτων ήταν 89%, συγκρίσιμη με αυτή της απευθείας ζώσας δωρεάς [28].
Όσο τα προγράμματα ανταλλαγών αναπτύσσονται, αυξάνεται η πολυπλοκότητά τους και επιπλέον αυξάνονται τα ηθικά ζητήματα, που αποτελούν αντικείμενο συζητήσεων της παγκόσμιας μεταμοσχευτικής κοινότητας. Παρακάτω αναφέρονται ενδεικτικά κάποια από αυτά τα σημεία [29-32].
Η συμμετοχή σε ένα πρόγραμμα ανταλλαγών μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την ψυχολογική πίεση του υποψήφιου δότη, ο οποίος αισθάνεται δυσκολία στο να αποσύρει εκ των υστέρων, δηλαδή μετά τη διαδικασία της επιλογής, την επιθυμία δωρεάς, δεδομένου ότι αυτό θα έχει αρνητική επίπτωση και σε άλλα άτομα εκτός του «φυσικού» του λήπτη. Θα πρέπει οι υποψήφιοι δότες να βρίσκονται σε ανοιχτή επικοινωνία με τη μεταμοσχευτική ομάδα του κέντρου τους, να συζητούν τους ενδοιασμούς και τις επιφυλάξεις τους και να γνωρίζουν, ότι μπορούν να «αποσύρουν» την επιθυμία δωρεάς οποιαδήποτε στιγμή μέχρι και τη στιγμή του χειρουργείου. Χρήσιμη είναι επίσης η δημιουργία, πέραν του εντύπου υπογραφής συγκατάθεσης, ενημερωτικού υλικού για την ακριβή διαδικασία αλλά και τις «τεχνικές» λεπτομέρειες του προγράμματος στο οποίο συμμετέχουν.
Η συμμετοχή ή μη αλτρουιστικών δοτών σε ένα πρόγραμμα είναι ένα θέμα που έχει απασχολήσει τα προγράμματα ανταλλαγών παγκοσμίως. Τα πλεονεκτήματα που προσφέρει σε ένα πρόγραμμα ανταλλαγών η ένταξη δοτών χωρίς συγκεκριμένο, συνδεόμενο με κάποιο τρόπο με αυτούς λήπτη είναι πολλά και έχουν αναλυθεί παραπάνω. Κομβικό σημείο στη διαδικασία του προμεταμοσχευτικού ελέγχου αυτών των δοτών αποτελεί η ψυχιατρική εκτίμηση αν και, όπως αναφέρεται χαρακτηριστικά από τoυς Patel και συνεργάτες στο αντίστοιχο άρθρο [30], «δεν υπάρχει καμία τεκμηρίωση για το ότι η επιθυμία δωρεάς οργάνου σε κάποιον άγνωστο αποτελεί αναγκαστικά παθολογική εμμονή».
Αλτρουιστική δωρεά δεν προβλέπεται από τον νόμο σε πολλές Ευρωπαϊκές χώρες όπως η Γαλλία, η Πολωνία, Η Ελβετία και η Ελλάδα. Στο Βέλγιο επιτρέπεται αλτρουιστική δωρεά μόνο απευθείας στο εθνικό μητρώο αναμονής ενώ συμμετοχή αλτρουιστικών δοτών σε αλυσίδες έχει επί του παρόντος γίνει, εκτός από τη Μ. Βρετανία, σε πιο περιορισμένο επίπεδο στην Ισπανία, την Ολλανδία και την Ιταλία[26]. Η πρακτική των ανοιχτών αλυσίδων, είτε κλειστών είτε ανοιχτών (NEAD) έχει εφαρμοσθεί ευρέως στις ΗΠΑ, με πολύ καλά αποτελέσματα, βοηθώντας σημαντικά ειδικά στη μεταμόσχευση των δύσκολων ληπτών της δεξαμενής, δηλαδή αυτών ομάδας αίματος Ο και υπερευαισθητοποιημένων[20].
Ενώ τα περισσότερα προγράμματα είχαν ξεκινήσει διπλές χιαστί μεταμοσχεύσεις με μετακίνηση του δότη στο κέντρο του λήπτη, πλέον σχεδόν σε όλες τις χώρες γίνεται μεταφορά των οργάνων. Η μετακίνηση του δότη έχει μειονεκτήματα όπως το ότι υποβάλλεται σε μία επέμβαση μακριά από το οικείο περιβάλλον του ενώ τίθενται, κυρίως σε μεγάλες χώρες και λογιστικά θέματα όπως επιπρόσθετα έξοδα που πρέπει να καλυφθούν από την ασφάλεια του λήπτη ή ακόμα και διαφορετικά ασφαλιστικά συστήματα αν πρόκειται για διακρατικές ανταλλαγές. Η μέχρι τώρα εμπειρία έχει δείξει ότι είναι ασφαλής η μεταφορά των οργάνων ενώ, ακόμα και σε πολύ μεγάλες χώρες όπως η Αμερική, δεν υπάρχει επίπτωση του χρόνου ψυχρής ισχαιμίας στα όργανα που προέρχονται από ζώντες δότες [33].
Θα πρέπει να υπάρχει όσο το δυνατόν μεγαλύτερη εναρμόνιση των κριτηρίων επιλογής δοτών-ληπτών από τα μεταμοσχευτικά κέντρα, όπως και των μεθόδων τυποποίησης από τα ανοσολογικά εργαστήρια αλλά και των χειρουργικών τεχνικών και της μετεγχειρητικής παρακολούθησης ώστε να εξασφαλισθεί ισότιμη παροχή οργάνων και υπηρεσιών σε όλα τα ζευγάρια της δεξαμενής.
Μετά τη νομοθετική ρύθμιση του 2011 υπάρχει η δυνατότητα διενέργειας διασταυρούμενων μεταμοσχεύσεων και στη χώρα μας. Από τον Μάϊο του 2017 ξεκίνησε στο μεταμοσχευτικό κέντρο του Λαϊκού Νοσοκομείου πρόγραμμα διασταυρούμενης μεταμόσχευσης.
Η δεξαμενή δοτών-ληπτών περιλαμβάνει 15 υποψήφιους λήπτες, 11 άνδρες και 4 γυναίκες, ηλικίας 18- 54 ετών και 18 υποψήφιους δότες (3 από τους 15 υποψήφιους λήπτες είχαν διαθέσιμους 2 δότες). Από τους 15 λήπτες οι 9 είχαν ανοσολογική ασυμβατότητα με το δότη τους (cPRAs > 70% και ύπαρξη DSA) ενώ 6 είχαν ΑΒΟ-ασυμβατότητα.
Οι 18 υποψήφιοι δότες (7 άνδρες και 11 γυναίκες ), ηλικίας 44-72 ετών, είχαν όλοι 1ου βαθμού συγγένεια με τους υποψήφιους λήπτες τους. Ο ανοσολογικός έλεγχος στηρίχθηκε στη μέθοδο των αποδεκτών ασύμβατων αντιγόνων (virtual cross match) και τα cPRAs των ληπτών σύμφωνα με τη διεθνή πρακτική. Τέσσερα από τα ζευγάρια της δεξαμενής, δύο με ΑΒΟ- και δύο με HLA-ασυμβατότητα, βρέθηκαν συμβατά μεταξύ τους και μεταμοσχεύθηκαν τον Μάϊο του 2017, όλα στο μεταμοσχευτικό κέντρο του Λαϊκού Νοσοκομείου.
Οι μεταμοσχεύσεις διενεργήθηκαν την ίδια μέρα, διαδοχικά και όλοι οι λήπτες είχαν ομαλή μετεγχειρητική πορεία με άμεση λειτουργία του μοσχεύματος. Ένας από τους λήπτες υποβλήθηκε σε βιοψία νεφρού την 10η μετεγχειρητική ημέρα, λόγω μη ικανοποιητικής πτώσης της κρεατινίνης, η οποία ανέδειξε οξεία κυτταρική απόρριψη, που αντιμετωπίσθηκε επιτυχώς χωρίς επίπτωση στη λειτουργία του μοσχεύματος. Πέντε μήνες μετά, όλοι οι λήπτες έχουν πολύ καλή νεφρική λειτουργία ενώ οι αντίστοιχοι δότες τους βρίσκονται σε άριστη κατάσταση και παρακολουθούνται στο Τακτικό Εξωτερικό Ιατρείο Δοτών του κέντρου μας. Τα αποτελέσματα αυτά παρουσιάστηκαν το Νοέμβριο του 2017 στο 19ο Πανελλήνιο Συνέδριο Μεταμοσχεύσεων [34].
Παρόλο που τα προγράμματα ανταλλαγών έχουν συνεισφέρει σημαντικά στην αύξηση των μεταμοσχεύσεων από ζώντες δότες, τα τεχνικά και λογιστικά θέματα δυσχεραίνουν την ευρεία διάδοσή τους, ιδιαίτερα σε χώρες που μόλις ξεκινούν με πολύ μικρές δεξαμενές ή σε χώρες με μικρό πληθυσμό όπως είναι η Ελλάδα.
Εκτός από τη συνεργασία των μεταμοσχευτικών κέντρων μεταξύ τους και την εδραίωση του προγράμματος σε εθνικό επίπεδο, πολλές χώρες επιδιώκουν και έχουν πετύχει διακρατικές συνεργασίες [26]. Η Ολλανδία συνεργάστηκε με το Βέλγιο και βοήθησε το πρόγραμμά του, παρέχοντας το μοντέλο του μαθηματικού της αλγόριθμου. Η Γαλλία έχει ξεκινήσει συνεργασία με την Ελβετία και το Βέλγιο.
Η Αυστρία και η Τσεχία ένωσαν τις δεξαμενές τους και πραγματοποίησαν την πρώτη τους διακρατική ανταλλαγή τον Σεπτέμβριο του 2016. Η Scandiatransplant έχει ξεκινήσει το συντονισμό διακρατικού προγράμματος μεταξύ Δανίας, Νορβηγίας και Σουηδίας. Η Ισπανία, παρόλο που έχει ένα από τα μεγαλύτερα εθνικά προγράμματα ανταλλαγών, ξεκίνησε συνεργασία με την Ιταλία και την Πορτογαλία, ενώ η Ελλάδα, πρόσφατα, ξεκίνησε συνεργασία με την Ιταλία.
Η πραγματοποίηση μεταμοσχεύσεων με «ανταλλαγή» ζευγαριών δότη-λήπτη είναι μία ακόμα δυνατότητα υπερπήδησης των ανοσολογικών φραγμών και διενέργειας μεταμοσχεύσεων από ζώντα δότη σε υποψήφιους λήπτες με «έμμεση» αξιοποίηση του δότη τους. Ειδικά σε συνδυασμό με άλλες μεθόδους όπως η απευαισθητοποίηση και η πραγματοποίηση ΑΒΟ-ασύμβατων αλλά ανοσολογικά συμβατών μεταμοσχεύσεων, αυξάνει τις πιθανότητες πρόσβασης στη μεταμόσχευση σε «δύσκολες» ομάδες υποψήφιων ληπτών με λιγότερο κόστος και χαμηλότερο ανοσολογικό κίνδυνο.
Απαραίτητη προϋπόθεση για την επιτυχία ενός προγράμματος διασταυρούμενων μεταμοσχεύσεων είναι η ύπαρξη και στενή συνεργασία εξειδικευμένων και αφοσιωμένων ιατρικών και μη ιατρικών ειδικοτήτων, ενώ η όλη διαδικασία θα πρέπει να διενεργείται εντός ενός οργανωμένου και νομικά καθορισμένου πλαισίου. Παρά τις «τεχνικές » δυσκολίες θα πρέπει να καταβάλλεται κάθε προσπάθεια για την εδραίωση τέτοιων προγραμμάτων σε εθνικό και διακρατικό επίπεδο.
ΠΗΓΗ: www.dialysis-living.com
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ