Ο κνησμός στη Χρόνια Νεφρική Νόσο – Κλινική εικόνα – Θεραπεία

Ι.Δρούλιας, Α.Μπαλαουί, Α.Λώλη, Γ.Τσερκέζης, Θ.Αποστόλου
Μονάδα Τεχνητού Νεφρού «Αττικό Θεραπευτήριο», Αθήνα

Περίληψη

Ο κνησμός στη χρόνια νεφρική νόσου (ΧΝΝ – κνησμός), που παλιότερα λεγόταν ουραιμικός κνησμός, είναι ένα δυσάρεστο σύμπτωμα που βιώνεται κυρίως από τους ασθενείς με προχωρημένη ΧΝΝ. Ο ΧΝΝ – κνησμός σχετίζεται με χαμηλή ποιότητα ζωής, κατάθλιψη ανησυχία,διαταραχές ύπνου ακόμη και με αυξημένη  θνητότητα. Ο επιπολασμός του ΧΝΝ – κνησμού έχει ελλατωθεί συνεπεία των βελτιώσεων στην αιμοκάθαρση αν και περίπου 40% των ασθενών με ΧΝΝ τελικού σταδίου τον έχουν βιώσει.

Η παθογένεση του ΧΝΝ – κνησμού δεν είναι απολύτως σαφής, η αλληλεπίδραση μεταξύ μη μυελικών ινιδίων και δερματικών μαστοκυττάρων φαίνεται να παίζει ρόλο στην αισθητική διέγερση. Άλλα αίτια του ΧΝΝ – κνησμού περιλαμβάνουν μεταβολικές ανωμαλίες όπως μη φυσιολογικές συγκεντρώσεις ασβεστίου, παραθορμόνης και φωσφόρου ορού καθώς και διαταραχή της ισορροπίας των υποδοχέων οπιοειδών που φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο. Ο ΧΝΝ – κνησμός συνήθως εμφανίζεται σε συμμετρικές εξέρυθρες περιοχές του δέρματος, κυρίως τις νυκτερινές ώρες.

Η θεραπεία του ΧΝΝ – κνησμού είναι μια πρόκληση με την πιο κοινά χρησιμοποιούμενη θεραπεία να είναι ο συνδυασμός υπεριώδους Β ακτινοβολίας και ανταγωνιστή μ-υποδοχέα οπιοειδών (ναλτρεξόνη).

Abstract

The prevalence of pruritus in chronic kidney disease (CKD) patients has varied over the years, and some studies suggest the prevalence may be coming down with more effective dialysis. Chronic kidney disease-associated pruritus (CKD-aP), previously called uremic pruritus, is a distressing symptom experienced by patients with mainly advanced chronic kidney disease. CKD-aP is associated with poor quality of life, depression, anxiety, sleep disturbance, and increased mortality.

The incidence of CKD-aP is decreasing given improvements in dialysis treatments, but approximately 40% of patients with end-stage renal disease experience CKD-aP. While the pathogenesis of CKD-aP is not well understood, the interaction between non-myelinated C fibers and dermal mast cells plays an important role in precipitation and sensory stimulation. Other causes of CKD-aP include metabolic abnormalities such as abnormal serum calcium, parathyroid, and phosphate levels; an imbalance in opiate receptors is also an important factor. CKD-aP usually presents as large symmetric reddened areas of skin, often at night. Managing CKD-aP is a challenge.

Research in this area is difficult because most studies are not comparable given their small group samples, study designs, and lack of standardized study measures. The most commonly used treatment is a combination of narrow-band ultraviolet B phototherapy and a μ-opioid receptor antagonist such as naltrexone.

Εισαγωγή

Η Χρόνια Νεφρική Νόσος (ΧΝΝ) είναι νόσος που χαρακτηρίζεται από μεγάλη απώλεια νεφρικής λειτουργίας σε περίοδο μηνών ή ετών (πάνω από 3 μήνες). Ο κνησμός είναι ιδιαίτερα συχνός σε ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, σε ποσοστό 40-84% με διακύμανση στην κατανομή και βαθμό σοβαρότητας [1].

Ο ΧΝΝ – κνησμός, που κάποτε λεγόταν ουραιμικός κνησμός, προσβάλλει κυρίως το πρόσωπο, τον θώρακα και τα άνω και κάτω άκρα, ενώ μπορεί να είναι γενικευμένος μέχρι και στο 50% των ασθενών [2]. Ο κνησμός είναι λιγότερο συχνός σε λιγότερο προχωρημένα στάδια της ΧΝΝ.

Ο ΧΝΝ – κνησμός μπορεί να λάβει χώρα χωρίς να υπάρχει ταυτόχρονα άλλο δερματικό νόσημα ενώ μπορεί να συνυπάρχει με ξηροδερμία (ξηρό δέρμα) στο 50-80 % των ασθενών [3] ή με δερματικές παθήσεις οπως πεμφιγοειδές, γραμμοειδείς διαβρώσεις, βλατίδες, εξελκώσεις και οζώδη κνησμώδη εξανθήματα [4]. Χαρακτηριστικά ο Mettang  και συν. σημειώνει ότι, “ο ΧΝΝ – κνησμός παραμένει ένα συχνό και βασανιστικό σύμπτωμα σε ασθενείς με προχωρημένη ή τελικού σταδίου ΧΝΝ, με τις περισσότερες μελέτες να δείχνουν περιορισμένη επιτυχία στις θεραπευτικές επιλογές” [5]. 

Επιδημιολογία

O επιπολασμός του κνησμού ποικίλλει με ορισμένες μελέτες να δείχνουν ότι ελλατώνεται με την παροχή αποτελεσματικότερης αιμοκάθαρσης. Αξίζει να σημειωθεί ότι ο αναφερόμενος επιπολασμός του κνησμού μεταξύ των ετών 1980 και 1993 ήταν από 50% μέχρι 90%, ενώ επόμενες μελέτες έδειξαν χαμηλότερο εύρος (από 22% μέχρι 57%).

Σε μια από τις σημαντικότερες μελέτες την Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS), ο επιπολασμός του κνησμού σοβαρού βαθμού επέμεινε σταθερά στο 18% μεταξύ των ετών 1996 με 2001 αλλά και 2012 με 2015. Στην συγκεκριμένη μελέτη, οι ασθενείς που ανέφεραν ότι είχαν κνησμό, μεταξύ των ετών  2012 με 2015, 18%  αυτών δεν έκαναν καμία θεραπεία για τον κνησμό, ενώ  το 17% δεν ανέφερε το παραμικρό αίσθημα “φαγούρας” στους θεράποντες τους. Τέλος, έχει διαπιστωθεί ότι ένα 69% των ιατρών διευθυντών δεν έχουν εκτιμήσει τον επιπολασμό του κνησμού στις μονάδες τους [6]. 

Επίσης, διάφορες μελέτες έχουν δείξει ότι  η διάρκεια του τελικού σταδίου χρόνιας νεφρικής νόσου σχετίζεται με τον βαθμό σοβαρότητας του κνησμού. 

Στην μελέτη DOPPS, ασθενείς που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση για  διάστημα μεγαλύτερο από 3 μήνες, εμφάνιζαν κνησμό μετρίου έως σοβαρού βαθμού, ενώ οι ασθενείς που βρίσκονταν σε αιμοκάθαρση γιά 10 χρόνια ή περισσότερο, ήταν λιγότερο πιθανό να εμφανίσουν κνησμό βάση της ανάλογης ανάλυσης [6].

Παθοφυσιολογία

Οι συγκεκριμένοι ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου υπό αιμοκάθαρση που παρουσιάζουν  σημαντικού έως σοβαρού βαθμού κνησμό, συχνά είναι καταθλιπτικοί έχουν υψηλότερα ποσοστά θνητότητας (17 %) και κακή ποιότητα ύπνου [6]. Αν και υπάρχουν διάφορες υποθέσεις, η παθοφυσιολογία του κνησμού δεν είναι πλήρως κατανοητή.

Σύμφωνα με τους Mettang και Weisshaar, η δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος και οι αυξημένοι προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες, δείχνουν ότι είναι οι πιο σημαντικοί παράγοντες γένεσης του ΧΝΝ – κνησμού. Στην αιτιολογία του, συνδυασμός διαφόρων παραγόντων παίζει σημαντικό ρόλο.

Η γενικευμένη φλεγμονή και η υποθρεψία σχετίζονται επίσης με την γένεση του κνησμού [7]. Σε αρκετούς ασθενείς με κνησμό εχουν βρεθεί χαμηλότερα επίπεδα νατρίου ορού και υψηλότερα της φερριτίνης ορού σε σχέση με αντίστοιχους ασθενείς που δεν είχαν κνησμό [7,8].

 Έχουν διατυπωθεί διάφορες υποθέσεις που περιγράφουν την παθογένεια του ΧΝΝ – κνησμού, περιλαμβάνοντας αίτια που  προέρχονται από το ανοσοποιητικό, από την ισταμίνη, διαταραχές των οπιοειδών, ουραιμικές τοξίνες ή σοβαρός υπερπαραθυρεοειδισμός κ.λ.π .

Έχει βρεθεί ότι η διαταραχή του ανοσοποιητικού και το αυξημένο επίπεδο προφλεγμονωδών κυτοκινών ορού εμπλέκονται στην παθογένεση του κνησμού σε ασθενείς με ΧΝΝ [9]. Επίσης, υπάρχουν  ενδείξεις ότι και άλλοι παράγοντες ενέχονται στον ΧΝΝ – κνησμό όπως ηλεκτρολυτικές διαταραχές και αυξημένα επίπεδα ενδογενών οπιοειδών. Αν και οι παθογενετικοί μηχανισμοί των παραπάνω είναι άγνωστοι, φαίνεται ότι η αισθητικότητα και η αναπαραγωγή του κνησμού έχουν προέλευση από το κεντρικό νευρικό σύστημα.

Η εναπόθεση ασβεστίου και φωσφόρου επίσης ενέχεται σε εμφάνιση γενικευμένου κνησμού. Πάντως, η αμφοτερόπλευρη συμμετρικότητα χωρίς κατανομή ανά δερμοτόμια του κνησμού είναι χαρακτηριστικό του ΧΝΝ-κνησμού [1, 8, 10]. 

Κλινική εικόνα

Η κλινική εικόνα του κνησμού, η ένταση του και η σωματική του κατανομή ποικίλλει από άτομο σε άτομο όπως και οι διαφορές εμφάνισης του στον χρόνο. Η ένταση του κνησμού κυμαίνεται από αίσθημα σποραδικής δυσφορίας μέχρι και πλήρη ανησυχία – νευρικότητα καθόλη την διάρκεια της ημέρας και νύχτας.

Το δέρμα των ασθενών με ΧΝΝ υπό αιμοκάθαρση με χρόνιο κνησμό είναι περίπου το ίδιο με αυτό των ασθενών χωρίς κνησμό [5]. Έχουν κυρίως παρατηρηθεί σε μεγάλο βαθμό δευτεροπαθείς βλάβες λόγω του κνησμού όπως οι εκδορές. Επίσης, εκδορές με ή χωρίς έκζεμα και σπανιότερα όζοι απόρροια του κνησμού ως δευτεροπαθείς βλάβες. Το 25- 50% των ασθενών με ΧΝΝ – κνησμό αναφέρουν γενικευμένο κνησμό [11].

Στούς υπόλοιπους ασθενείς, ο ΧΝΝ – κνησμός προσβάλλει κυρίως το πρόσωπο, την ράχη, τον κορμό και τα αντιβράχια [12]. Είναι σημαντικό να τονιστεί ότι έχουν βρεθεί παράγοντες που ευνοούν την έκλυση του κνησμού  όπως η ζέστη, το κρύο, η αιμοκάθαρση, το ξύρισμα και η έντονη σωματική  άσκηση [13,14,15] για αυτό και οι χρονικές διαφορές εμφάνισης του. Συνήθως, οι ασθενείς με ΧΝΝ – κνησμό έχουν συμπτωματολογία για περίοδο μηνών ή ακόμη και ετών. 

Θεραπεία

Ενώ έχουν προταθεί πολλά θεραπευτικά πλάνα για τον ΧΝΝ – κνησμό, οι παγιωμένες θεραπευτικές επιλογές είναι καθορισμένες. Η λήψη θεραπευτικών αποφάσεων δεν είναι εύκολη, αφού ευρήματα μελετών αναιρούνται από επόμενες μελέτες.

Οι θεραπευτικές επιλογές για τον ΧΝΝ – κνησμό περιλαμβάνουν πολλές τοπικές και συστηματικές θεραπείες όπως τοπική θεραπεία με κρέμα καψαικίνης, μαλακτικές κρέμες, κρέμα τακρόλιμους, εργοκαλσιφερόλη, γ-λινολενικό οξύ (γ-ΛΟ), γκαβαμπεντίνη, ανταγωνιστή μ-υποδοχέων οπιοειδών, κ-αγωνιστής, και υπεριώδης Β- ακτινοβολία (UVB). Από τις παραπάνω θεραπείες, το γ-ΛΟ  και η UVB  έχουν δείξει την μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα.

Το γ-ΛΟ είναι ένα βασικό λιπαρό οξύ που προέρχεται από τα φυτικά λίπη και έχει αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες [16]. Οι Chen  και συν. έλεγξαν 17 ασθενείς με ΧΝΝ – κνησμό  σε μια διπλή τυφλή μελέτη δείγματος με ομάδα ελέγχου ασθενείς που λάμβαναν placebo, διάρκειας 6 μηνών με μια  washout περίοδο δύο εβδομάδων ανάμεσα στις θεραπευτικές φάσεις. Χρησιμοποίησαν το  visual analog scale (VAS) score  που έχει εύρος από 0 έως 100 και βρήκαν ότι η ένταση του κνησμού ελλατώθηκε από 75 σε 30 μετά την χορήγηση γ-ΛΟ [17].  

Η UVB θεραπεία είναι μια άλλη  καλή επιλογή για την θεραπεία του ΧΝΝ – κνησμού και ο μηχανισμός της συνίσταται στην αναστολή της T helper-1 and T helper-2 κυτταρικής ανοσίας.

Σε μια μελέτη με σκοπό την εκτίμηση της αποτελεσματικότητας της UVB  θεραπείας στον ΧΝΝ – κνησμό, 18 αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς υπεβλήθησαν σε UVB θεραπεία ή σε o placebo  θεραπεία ισομερώς. Εννέα στους δέκα ασθενείς που ήταν σε  UVB θεραπεία έδειξαν βελτίωση του κνησμού, σε αντίθεση με μόλις 2 στους 10 ασθενείς αυτων που ήταν σε placebo. Σε αυτούς που ήταν σε UVB,  η βελτίωση του κνησμού συνέβη μετά  τις δύο με τρείς εβδομάδες θεραπείας [18].

Τα αντιισταμινικά είναι μια ακόμα καλή επιλογή για την θεραπεία των ασθενών με ΧΝΝ – κνησμό. Υπάρχουν δύο κατηγορίες αντιισταμινικών – η μία κατηγορία ανταγωνίζεται τους υποδοχείς ισταμίνης και η άλλη κατηγορία αναστέλλει την έκκριση ισταμίνης από τα μαστοκύτταρα. Διάφορες μελέτες εχουν δείξει μη ιδιαίτερα επιτυχημένη αποτελεσματικότητα στην θεραπεία του κνησμού από τους αναστολείς των υποδοχέων ισταμίνης όπως η διφαινυδραμίνη και η υδροξυζίνη [16, 19,20,21].

Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι ο ΧΝΝ – κνησμός μπορεί να θεραπευτεί επιτυχώς με σταθεροποιητές μαστοκυττάρων. Σε μια μικρή μελέτη με 5 άτομα με ΧΝΝ – κνησμό μετά από 8 εβδομάδες χορήγησης κετοτιφένης, υπήρξε σημαντική ελλάτωση της έντασης και της σοβαρότητας του κνησμού  [22, 23]. Σε μια διπλή τυφλή μελέτη από τους Peer και συν., δείγματος με ομάδα ελέγχου  ασθενών υπό placebo εξετάστηκαν 15 ασθενείς με ανθεκτικό ΧΝΝ – κνησμό που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση όπου τους χορηγήθηκε 50 mg ναλτρεξόνης από του στόματος. H ομάδα των ασθενών με  placebo εξετάστηκε για 7 ημέρες, και με μια περίοδο washout 7 ημερών παρατηρήθηκε σημαντική βελτίωση του κνησμού μετά την χορήγηση ναλτρεξόνης [24].

Η τοπική χορήγηση τακρόλιμους βοηθά επίσης στην θεραπεία του ΧΝΝ – κνησμού. Σε μια μελέτη, εξετάστηκαν τρείς ασθενείς υπό περιτοναική κάθαρση με κνησμό σημαντικού βαθμού όπου τους χορηγήθηκε αλοιφή 0.03% tacrolimus δυό φορές την ημέρα για 7 ημέρες. Έγινε διαβάθμιση της έντασης του κνησμού των ασθενών με βάση το VAS score. Δύο από τους τρείς ασθενείς ανέφεραν πλήρη ίαση από τον κνησμό, ο δε άλλος ασθενής είχε ελλάτωση κατά 4 μονάδες VAS score (από 7 σε 3)  σε σχέση με την ένταση του κνησμού.

Οι αγωνιστές των κ-υποδοχέων των οπιοειδών μπορούν επίσης να είναι χρήσιμοι στην θεραπεία του ΧΝΝ – κνησμού και ο μηχανισμός δράσης τους έγκειται στο ότι ανταγωνίζονται τούς μ-υποδοχείς των οπιοειδών [25]. Οι τοπικές και συστηματικές θεραπείες του κνησμού συνοψίζονται στους παρακάτω πίνακες   [26].

Πιν.1: Τοπικές θεραπείες  κνησμού

Πιν.2: Συστηματικές θεραπείες κνησμού

Συμπεράσματα

Η ΧΝΝ σχετίζεται με πολλές δερματικές εκδηλώσεις όπου μία από αυτές είναι ο κνησμός.Το 40 % των ασθενών με ΧΝΝ αντιμετωπίζουν κνησμό στα στάδια 4 ή 5 (τελικό στάδιο) της νεφρικής νόσου. Η παθογένεια δεν είναι πλήρως γνωστή αν και έχουν διατυπωθεί διάφορες υποθέσεις. Η επικρατέστερη υπόθεση αναφέρεται σε διαταραχή του ανοσοποιητικού και αυξημένες προφλεγμονώδεις κυτοκίνες ορού, ενώ μια άλλη αναφέρει διαταραχή ισορροπίας των ενδογενών οπιοειδών ορμονών.

Ο ΧΝΝ – κνησμός είναι πιο συχνός στους άρρενες ασθενείς και λαμβάνει χώρα αμφοτερόπλευρα σε κατανομή όχι  δερματοτομίων. Υπάρχουν λίγες προτεινόμενες θεραπείες γιά τον ΧΝΝ – κνησμό.  Οι πιο συχνά προτεινόμενες θεραπείες είναι η UVB ακτινοβολία και τα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα όπως είναι το τακρόλιμους, ενώ επισης χρησιμοποιούνται τα αντιισταμινικά και οι ανταγωνιστές των οπιοειδών.

Στην παρούσα ανασκόπηση, έγινε σαφές ότι η κύρια δερματική εκδήλωση της ΧΝΝ είναι ο κνησμός και ότι υπάρχουν λίγες μελέτες που αφορούν το συγκεκριμένο αντικείμενο. Συνεπώς, από τα παραπάνω θεωρούμε ότι είναι ανάγκη να γίνουν περισσότερες μελέτες που να εστιάζουν στον κνησμό και στις λοιπές δερματικές εκδηλώσεις της ΧΝΝ.

Βιβλιογραφία

1. A longitudinal study of uremic pruritus in hemodialysis patients. Mathur VS, Lindberg J, Germain M, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:1410–1419.
2. Uraemic pruritus – new perspectives and insights from recent trials. Mettang T, Pauli‐Magnus C, Alscher DM. Nephrol Dial Transplant. 2002;17:1558-1563
3. Uraemic xerosis. Szepietowski JC, Reich A, Schwartz RA. Nephrol Dial Transplant. 2004;19:2709–2712.
4. Uremic pruritus. Mettang T, Kremer AE. Kidney Int. 2015;87:685-691
5. Itch. mechanisms and treatment Mettang T. : Vol. 1. Boca Raton: CRC Press/Taylor & Francis; 2014. Pruritus in renal disease; pp. 47-54
6. Pruritus in haemodialysis patients: international results from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) Pisoni RL, Wikstrom B, Elder SJ, et al. Nephrol Dial Transplant. 2006;21:3495–3505. 
7. Urämischer pruritus: pathophysiologische und therapeutische konzepte (in German) Mettang T, Fischer F-P, Kuhlmann U. Dtsch Med Wochenschr. 2008;121:1025–1031.
8. Uremic pruritus.https://www.uptodate.com/contents/uremic-pruritus?search=pruritus%20in%20chronic%20kidney%20disease&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1 
9. Urämischer pruritus: pathophysiologische und therapeutische konzepte (in German) Mettang T, Fischer F-P, Kuhlmann U. Dtsch Med Wochenschr. 2008;121:1025–1031.
10. Uremic pruritus is associated with higher Kt/V and serum calcium concentration. Duque MI, Thevarajah S, Chan YH, Tuttle AB, Freedman BI, Yosipovitch G. Clin Nephrol. 2006;66:184–191. 
11. Pruritus: control of itch in patients undergoing dialysis. Mettang M, Weisshaar E. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20361169 Skin Therapy Lett. 2010 Feb;15:1–5.
12. Uremic pruritus: a review. Lugon JR. Hemodial Int. 2005;9:180–188.
13. Uremic pruritus: a review. Ponticelli C, Bencini PL. Nephron. 1992;60:1–5.
14. Physical symptoms and quality of life in patients on chronic dialysis: results of the Netherlands cooperative study on adequacy of dialysis (NECOSAD) Merkus M, Jager K, Dekker F, de Haan R, Boeschoten E, Krediet R. Nephrol Dial Transplant. 1999;14:1163–1170 
15. Assessment of the psychological burden associated with pruritus in hemodialysis patients using the kidney disease quality of life short form. Lopes GB, Nogueira FCP, de Souza MR, et al. Qual Life Res. 2012;21:603–612. – PubMed
16. Chronic kidney disease-associated pruritus: impact on quality of life and current management challenges. Shirazian S, Aina O, Park Y, et al. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2017;10:11–26.
17. Therapeutic effect of topical gamma-linolenic acid on refractory uremic pruritus. Chen YC, Chiu WT, Wu MS. Am J Kidney Dis. 48:69–76]
18. Relief of uremic pruritus with ultraviolet phototherapy. Gilchrest BA, Rowe JW, Brown RS, Steinman TI, Arndt KA. N Engl J Med. 1977;297:136–138. 
19. Antipruritic effects of two different 5-HT3 receptor antagonists and an antihistamine in haemodialysis patients. Weisshaar E, Dunker N, Rohl F-W, Gollnick H. Exp Dermatol. 2004;13:298–304
20. Pruritus in chronic uremic patients in periodic hemodialysis. treatment with terfenadine (an antagonist of histamine H1 receptors) (in Italian) Russo GE, Spaziani M, Guidotti C, et al. https://europepmc.org/abstract/med/2884733 Minerva Urol e Nefrol. 1986;38:443–447. [PubMed] [Google Scholar]
21. Effects of azelastin on pruritus and plasma histamine levels in hemodialysis patients. Matsui C, Ida M, Hamada M, Morohashi M, Hasegawa M. Int J Dermatol. 1994;33:868–871. 
22. Uremic pruritus in patients on hemodialysis or continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD). The role of plasma histamine and skin mast cells. Mettang T, Fritz P, Weber J, Machleidt C, Hubel E, Kuhlmann U. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1699691. Clin Nephrol. 1990;34:136–141. 
23. Elevated plasma histamine in chronic uremia effects of ketotifen on pruritus. Francos GC, Kauh YC, Gittlen SD, Schulman ES, Besarab A, Goyal S, Burke JF. Int J Dermatol. 1991;30:884–889. 
24. Randomised crossover trial of naltrexone in uraemic pruritus. Peer G, Kivity S, Agami O, Fireman E, Silverberg D, Blum M, Iaina A. Lancet. 1996;348:1552–1554
25. Short-term efficacy of tacrolimus ointment in severe uremic pruritus. Pauli-Magnus C, Klumpp S, Alscher DM, Kuhlmann U, Mettang T. http://www.pdiconnect.com/content/20/6/802.long. Perit Dial Int. 2000;20:802–803. [PubMed] [Google Scholar]
26. Therapy of pruritus. [Jul;2019 ];https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=DERM%2F50432~DERM%2F63221&topicKey=DERM%2F5576&search=treatment%20of%20pruritus%20in%20chronic%20kidney%20disease&rank=2~150&source=see_link 2010