Νεφρός και υπέρταση : Από την παθοφυσιολογία στην κλινική πρακτική

Δημήτριος Β. Βλαχάκος, Ομότιμος Καθηγητής Παθολογίας-Νεφρολογίας, Ιατρική Σχολή Αθηνών. Επιστημονικός Σύμβουλος Ομίλου Βιοϊατρικής, Adjunct Professor, European University Cyprus

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η συστηματική κυκλοφορία αποτελείται:

(Α) Από την καρδιά, που ως αντλία δίδει την ενέργεια για την κυκλοφορία του αίματος.

(Β) Από το αρτηριακό σκέλος της κυκλοφορίας, που αποτελείται από τις αρτηρίες (αγγεία πιέσεως) και περιέχει < 10% του συνολικού όγκου του αίματος. Όμως, πρόκειται για οξυγονωμένο αίμα και με την κατάλληλη πίεση αρδεύει τα όργανα του σώματος μας για την οξυγόνωση και την θρέψη τους, γι’ αυτό το αρτηριακό σκέλος -λόγω της σπουδαιότητάς του- καλείται “δραστικός όγκος αίματος”.  

(Γ) από τα τριχοειδή αγγεία, που αποδίδουν στα κύτταρα των ιστών τροφικά συστατικά και οξυγόνο και απομακρύνουν τα παραπροϊόντα του μεταβολισμού και το διοξείδιο του άνθρακα και (Γ) από το φλεβικό σκέλος της κυκλοφορίας, που αποτελείται από τις φλέβες (αγγεία χαμηλής πίεσης, αλλά μεγάλου όγκου) και περιέχουν το 60% του συνολικού όγκου του αίματος.

Λόγω της σπουδαιότητας του δραστικού όγκου του αίματος έχουν δημιουργηθεί με την εξέλιξη δύο ορμονικά και ένα νευρικό σύστημα συνεχούς παρακολούθησης της πίεσης στο αρτηριακό σκέλος της κυκλοφορίας.

Το αρχαιότερο ορμονικό σύστημα είναι η αντιδιουρητική ορμόνη, που κατακρατά νερό από τους νεφρούς προς αύξηση του όγκου και ταυτόχρονα προκαλεί αγγειοσύσπαση (άλλωστε καλείται και βαζοπρεσίνη) προς αύξηση των περιφερικών αντιστάσεων.

Το δεύτερο ορμονικό σύστημα είναι αυτό της ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, που κατακρατά αλάτι από τους νεφρούς προς αύξηση του όγκου και ταυτόχρονα προκαλεί αγγειοσύσπαση με την αγγειοτασίνη ΙΙ.

Τέλος, το συμπαθητικό σύστημα, έχει το κέντρο του στον υποθάλαμο, αλλά ελέγχεται συνεχώς από το αντανακλαστικό των τασεοϋποδοχέων στο αορτικό τόξο και τα καρωτιδικά σωμάτια. Ανάλογα με την διάταση του τοιχώματος των αγγείων, οι τασεοϋποδοχείς μεταδίδουν μηνύματα στον προμήκη μυελό, και συγκεκριμένα στον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας, που ενεργοποιεί ή απενεργοποιεί το συμπαθητικό για την ρύθμιση της πίεσης από δευτερόλεπτο σε δευτερόλεπτο (προετοιμασία προς αποφυγή ή μάχη, fight or fly response).

Τα προαναφερθέντα τρία συστήματα ενεργοποιούνται ταυτόχρονα και το ένα ενεργοποιεί το άλλο. Όμως, η σχετική συνεισφορά του κάθε συστήματος στην ανάπτυξη της υπέρτασης διαφέρει από ασθενή σε ασθενή. Έτσι, για την ίδιας βαρύτητας  υπέρταση, σε ένα ασθενή κύριο λόγο παίζει η ενεργοποίηση του άξονα ρενίνης αγγειοτασίνης, με ακραίο παράδειγμα την νεφραγγειακή υπέρταση, σε έναν άλλο τον κύριο ρόλο έχει η συμπαθητικοτονία και οι κατεχολαμίνες, με ακραίο παράδειγμα το φαιοχρωμοκύττωμα και σε ένα τρίτο, τον κύριο ρόλο τον έχει η κατακράτηση άλατος, με ακραίο παράδειγμα τον πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό.

ΝΕΦΡΟΣ ΚΑΙ ΥΠΕΡΤΑΣΗ

Οι νεφροί είναι δύο μικρά όργανα με μεγάλη σημασία για το κυκλοφορικό σύστημα, που βρίσκονται οπισθοπεριτοναϊκά και είναι απ’ ευθείας συνδεδεμένα με την αορτή και την κάτω κοίλη φλέβα. Αν και ζυγίζουν 300 gr λαμβάνουν το 1/5 της καρδιακής παροχής (1 L/min), την ίδια δηλαδή ποσότητα αίματος, που λαμβάνει το μυϊκό σύστημα, που ζυγίζει 30 Kg.

Οι νεφροί δεν χρειάζονται προφανώς για τον εαυτό τους όλη αυτήν την παροχή, αλλά επεξεργάζονται όλο αυτό το αίμα και δρουν ως διττά όργανα, με εξωκρινή και ενδοκρινή λειτουργία. Ως εξωκρινή όργανα, ρυθμίζουν το ισοζύγιο υγρών και ηλεκτρολυτών, αποβάλλουν τις ουραιμικές τοξίνες και συμμετέχουν με τους πνεύμονες στην ρύθμιση της οξεοβασικής ισορροπίας.

Ως ενδοκρινή όργανα εκκρίνουν τρεις ορμόνες:

• Την ρενίνη, το αρχικό ένζυμο της ενεργοποίησης του καταρράκτη ρενίνης- αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, ο οποίος κατακρατεί νάτριο, αυξάνει τον όγκο του αίματος και ταυτόχρονα αυξάνει τις περιφερικές αντιστάσεις και την πίεση, αφού η αγγειοτασίνη ΙΙ αποτελεί μετά την ενδοθηλίνη τον ισχυρότερο αγγειοσυσπαστικό παράγοντα του οργανισμού,
• την ερυθροποιητίνη, τον κύριο ρυθμιστή της παραγωγής των ερυθρών αιμοσφαιρίων και
• την 1,25 διϋδρόξυ-βιταμίνη D, που υδροξυλιώνεται στην θέση 1 στους νεφρούς και δρά ως ορμόνη σε απομακρυσμένους ιστούς, όπως στο έντερο, στα οστά, στους παραθυρεοειδείς αδένες κλπ.

Σύμφωνα με τα ανωτέρω ο ρόλος των νεφρών στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης είναι πρωταρχικός, αφού αυτοί καθορίζουν μακροχρόνια τον όγκο και την σύσταση του αίματος και τις περιφερικές αντιστάσεις.

Το ότι ο νεφρός είναι το όργανο, που ρυθμίζει μακροχρόνια την πίεση και είναι υπεύθυνο για την ανάπτυξη της υπέρτασης αποδείχθηκε πέραν πάσης αμφιβολίας με μεταμοσχεύσεις νεφρών μεταξύ υπερτασικών και νορμοτασικών ατόμων. Δηλαδή, αν ένα άτομο με φυσιολογική πίεση λάβει νεφρικό μόσχευμα από υπερτασικό δότη μετατρέπεται σε υπερτασικό, ενώ αν ένας υπερτασικός ασθενής λάβει μόσχευμα από νορμοτασικό δότη αποκτά φυσιολογική πίεση. Η πίεση δηλαδή «ταξιδεύει με τον νεφρό», όπως έλεγε ο μέγας φυσιολόγος Guyton.

Ένας άλλος μεγάλος φυσιολόγος, ο Καθηγητής Goldblatt στα μέσα της δεκαετίας του ‘30, χρησιμοποίησε σφιγκτήρες για να προκαλέσει στενώσεις στις νεφρικές αρτηρίες των πειραματοζώων και δημιούργησε δύο μοντέλα: (Α) Ένα μοντέλο με στένωση στην νεφρική αρτηρία ενός νεφρού και ταυτόχρονη διατήρηση του ετερόπλευρου νεφρού και (Β) Ένα μοντέλο με στένωση της νεφρικής αρτηρίας του ενός νεφρού και αφαίρεση του ετερόπλευρου νεφρού (Εικόνα 1).

Εικόνα 1:

Με τα πειράματα αυτά ο Goldblatt αποκάλυψε τους τρόπους με τους οποίους ο νεφρός συμμετέχει στην έναρξη και μακροχρόνια διατήρηση της υπέρτασης.

Στο πρώτο μοντέλο Α, ο ίσχαιμος νεφρός παράγει ρενίνη, ενεργοποιεί τον άξονα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης και κατακρατά αλάτι και νερό. Όμως, ο ετερόπλευρος φυσιολογικός νεφρός αποβάλλει το κατακρατημένο αλάτι και νερό, μέσω του φαινομένου πίεσης-νατριούρησης και γι’ αυτό η πίεση παραμένει εσαεί ρενινο-εξαρτώμενη.

Στο δεύτερο μοντέλο Β, πάλι ο ίσχαιμος νεφρός παράγει αρχικά ρενίνη, ενεργοποιεί τον άξονα προς κατακράτηση άλατος και νερού, αλλά αφού δεν υπάρχει ο ετερόπλευρος νεφρός το κατακρατημένο αλάτι και νερό συσσωρεύεται στον οργανισμό, απενεργοποιεί τον άξονα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης και επομένως η πίεση από ρενινοεξαρτώμενη μετατρέπεται σε αλατο-ογκο-εξαρτώμενη.

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΑΛΑΤΟΣ ΣΤΗΝ ΥΠΕΡΤΑΣΗ

Πως όμως το αλάτι προκαλεί υπέρταση; Ο Dahl δημιούργησε σε πειραματόζωα δύο ράτσες, που η μία έχει αλατοεξαρτώμενη και η άλλη μη αλατοεξαρτώμενη υπέρταση και απέδειξε πέραν πάσης αμφιβολίας τον παθογενετικό ρόλο του άλατος στην ανάπτυξη της υπέρτασης.

Αντίστοιχα στους ανθρώπους, ο Guyton, χρησιμοποιώντας τις καμπύλες πίεσης-νατριούρησης, που καταγράφουν την σχέση της αποβολής του άλατος από τους νεφρούς ανάλογα με την αύξηση της πίεσης, διέκρινε δύο πληθυσμούς. Αυτούς που με μικρή αύξηση της πίεσης μπορούν να απεκκρίνουν μεγάλες ποσότητες άλατος, άρα δεν είναι αλατοεξαρτώμενοι και αυτούς, που για να αποβάλλουν το αλάτι χρειάζεται να ανεβάσουν πολύ την πίεση και φυσικά είναι αλατοεξαρτώμενοι.

Επειδή δεν είναι πρακτικό να μελετούμε κάθε ασθενή με καμπύλες πίεσης-νατριούρησης, ας θυμόμαστε στην καθημερινή κλινική πρακτική, πως οι ασθενείς, που πρέπει να θεωρούνται αλατοεξαρτώμενοι είναι οι ηλικιωμένοι > 65 ετών με νεφροσκλήρυνση και ατροφία λόγω ηλικίας, τα άτομα μαύρης φυλής, οι παχύσαρκοι και οι διαβητικοί με μεταβολικό σύνδρομο και υπερέκκριση ινσουλίνης, αφού η ινσουλίνη κατακρατά αλάτι από τους νεφρούς, οι υπερτασικοί ασθενείς λόγω νεφροσκλήρυνσης και οι ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο και μειωμένη κάθαρση.

Ενώ η παθοφυσιολογία της αύξησης της πίεσης από το συμπαθητικό και το Σύστημα Ρενίνης-Αγγειοτασίνης-Αλδοστερόνης είναι ξεκάθαρη, ο μηχανισμός που το αλάτι αυξάνει την πίεση δεν έχει πλήρως διευκρινισθεί. Σίγουρα η αύξηση του όγκου δεν είναι ο μοναδικός και κυρίαρχος μηχανισμός.

Στα κλασσικά πειράματα του Π. Χατζηνικολάου στο εργαστήριο του Γαβρά στις αρχές της δεκαετίας του ’80 με πειραματόζωα, που τους αφαιρέθηκαν οι νεφροί, η χορήγηση όγκου υπό την μορφή μανιτόλης δεν αύξησε την πίεση, αφού η μανιτόλη χώρεσε στα αγγεία όγκου, δηλαδή στο φλεβικό κομμάτι της κυκλοφορίας.

Αντίθετα, η χορήγηση ίσου όγκου και ωσμωτικότητας αλατούχου διαλύματος προκάλεσε αύξηση των περιφερικών αντιστάσεων και υπερτασική απόκριση. Περαιτέρω πειραματική έρευνα, που πραγματοποιήσαμε στο ίδιο εργαστήριο κατέδειξε πως το αλάτι χορηγούμενο απ’ ευθείας στην περιοχή του πυρήνα της μονήρους δεσμίδας του προμήκους μυελού, εκεί δηλαδή που ρυθμίζεται το αντανακλαστικό των τασεοϋποδοχέων, προκαλεί συμπαθητικοτονία και αύξηση των κατεχολαμινών στην περιφέρεια.

Άλλος μηχανισμός, που προτάθηκε για την ανάπτυξη υπέρτασης λόγω κατακράτησης άλατος είναι η προκαλούμενη από το αλάτι απελευθέρωση της ενδογενούς ουαμπαϊνης, μορίου που μοιάζει με την διγοξίνη και δηλητηριάζει την Να-Κ-ΑΤΡ-άση της κυτταρικής μεμβράνης. Έτσι, η συγκέντρωση νατρίου στον ενδοκυττάριο χώρο αυξάνεται, η αντλία αντιμεταφοράς νατρίου-ασβεστίου ενεργοποιείται για να αποβάλλει το νάτριο εκτός του κυττάρου, ενώ ταυτόχρονα μεταφέρει ασβέστιο εντός των κυττάρων, που ως γνωστό προκαλεί αγγειοσύσπαση και αύξηση των περιφερικών αντιστάσεων.

Με βάση τους προαναφερθέντες παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς γίνεται κατανοητό γιατί οι προτιμητέες κατηγορίες αντιϋπερτασικών φαρμάκων σε αλατοεξαρτώμενους υπερτασικούς ασθενείς περιλαμβάνουν τα διουρητικά, τους αποκλειστές διαύλων ασβεστίου και τους β-αδρενεργικούς ανταγωνιστές.

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΠΡΩΤΟΠΑΘΟΥΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ ΣΤΗΝ ΥΠΕΡΤΑΣΗ

Οι παρεγχυματικές νεφρικοί νόσοι διακρίνονται σε νόσους του σπειράματος και νόσους του διαμεσο-σωληναριακού χώρου. Υπενθυμίζεται η ιδιαιτερότητα της κυκλοφορίας του νεφρού. Ενώ στα άλλα όργανα υπάρχει το αρτηριόλιο, που δίδει δίκτυο τριχοειδών, που απορρέουν σε φλεβίδιο, στο νεφρό υπάρχουν δύο δίκτυα τριχοειδών εν σειρά.

Το πρώτο δίκτυο εξειδικευμένων τριχοειδών είναι το σπείραμα, που παράγει το πρόουρο για να εξασφαλίζεται η νεφρική κάθαρση, αιματώνεται από το προσαγωγό αρτηριόλιο και απορρέει το αίμα όχι σε φλεβίδιο, αλλά στο απαγωγό αρτηριόλιο. Το δεύτερο δίκτυο τριχοειδών είναι το δίκτυο των περισωληναριακών τριχοειδών, που εξασφαλίζει την αιμάτωση του νεφρικού παρεγχύματος, δηλαδή των σωληναρίων και του διάμεσου ιστού. Λαμβάνει αιμάτωση από το απαγωγό αρτηριόλιο, άρα η αιμάτωση του εξαρτάται από το τι συμβαίνει στο σπείραμα και απορρέει το αίμα στα φλεβίδια και τελικά στις νεφρικές φλέβες προς την κάτω κοίλη.

Άρα, τα κύτταρα παραγωγής των ορμονών του νεφρού, δηλαδή τα κύτταρα της  παρασπειραματικής συσκευής, που εκκρίνουν την ρενίνη και οι περισωληναριακοί ινοβλάστες, που εκκρίνουν την ερυθροποιητίνη εδράζονται στον διάμεσο-σωληναριακό χώρο και η λειτουργία τους εξαρτάται από το δίκτυο των περισωληναριακών τριχοειδών.

Γι’ αυτό, οι νόσοι του σπειράματος μειώνοντας την προσφορά αίματος στον διάμεσο σωληναριακό χώρο προκαλούν ισχαιμία, που είναι κοινό ερέθισμα για την έκκριση ρενίνης και ερυθροποιητίνης. Άρα στις σπειραματοπάθειες πρέπει να αναμένεται αύξηση της ενδοκρινολογικής λειτουργίας του νεφρού.

Αντίθετα οι νόσοι του διαμεσο-σωληναριακού χώρου καταστρέφοντας τα κύτταρα της παρασπειραματικής συσκευής και τους περισωληναριακούς ινοβλάστες προκαλούν υπορενιναιμία και μειωμένη παραγωγή ερυθροποιητίνης, άρα απενεργοποιούν την ενδοκρινική λειτουργία του νεφρού (Εικόνα 2).

Εικόνα 2:

Ακόμη και σε τελικό στάδιο χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας, που οι ασθενείς έχουν χάσει την εξωκρινή τους λειτουργία και διατηρούνται στη ζωή με την εξωσωματική κάθαρση, η ενδοκρινής λειτουργία μπορεί να διατηρείται σε αρκετούς ασθενείς.

Επομένως οι αιμοκαθαρόμενοι ασθενείς δεν είναι οι ίδιοι, αφού διαφέρουν, ως προς την ικανότητα τους να εκκρίνουν ρενίνη και ερυθροποιητίνη. Επομένως μπορεί να διαφέρουν και ως προς την παθοφυσιολογία της υπέρτασης τους. Κάποιοι έχουν ιδιαίτερα διεγερμένο τον άξονα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, κάποιοι άλλοι έχουν έντονη συμπαθητικοτονία και κάποιοι άλλοι έχουν ογκο-αλατοεξαρτώμενη υπέρταση.

Συμπερασματικά,  οι νεφροί παίζουν κεντρικό ρόλο στην ομοιοστασία του καρδιαγγειακού συστήματος καθορίζοντας τον όγκο και την σύσταση του αίματος και μακροχρόνια τα επίπεδα της αρτηριακής πίεσης, άρα και της υπέρτασης. Ο παθοφυσιολογικός μηχανισμός της υπέρτασης διαφέρει από άτομο σε άτομο και άλλοι έχουν ρενινο-εξαρτώμενη υπέρταση, άλλοι έντονη συμπαθητικοτονία και άλλοι ογκο-αλατο-εξαρτώμενη υπέρταση.

Η διαπίστωση της παθοφυσιολογίας της υπέρτασης από το ιστορικό, την φυσική εξέταση και τον εργαστηριακό έλεγχο μπορεί να βοηθήσει στην σωστή επιλογή του αντιϋπερτασικού σχήματος. Γιατί ένα μέγεθος τελικά δεν ταιριάζει σε όλους!