ΟΙ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΩΝ ΛΙΠΙΔΙΩΝ ΣΤΗΝ ΑΙΜΟΚΑΘΑΡΣΗ

Είναι γνωστό ότι τα καρδιαγγειακά συμβάματα αποτελούν τον κύριο παράγοντα θνητότητας στους αιμοκαθαιρόμενους (ΑΚ) ασθενείς. Η δυσλιπιδαιμία αποτελεί έναν από τους κύριους παράγοντες κινδύνου, ενώ η εξέλιξη της νεφρικής ανεπάρκειας σχετίζεται με δυσλιπιδαιμία και διαταραχές των λιπιδίων. Η πιο συχνή διαταραχή των λιπιδίων στους ΑΚ ασθενείς είναι η υπερτριγλυκεριδαιμία, που προκαλείται από αυξημένη παραγωγή της Apo B πρωτείνης και μια ταυτοχρόνως σημαντική ελλάτωση του μεταβολισμού της πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτείνης (VLDL).

Ι.Δρούλιας, ΠΓΝΑ Σισμανόγλειο-Α.Φλέμιγκ Νοσ.Μονάδα Α.Φλέμιγκ, Αθήνα, London Bridge Hospital, London, UK

Ι.Κουτής, ΠΓΝ Θριάσιο, Ελευσίνα

Α.Σταυρουλόπουλος, ΙΑΣΙΟ Θεραπευτήριο, Αθήνα

Ε.Μωυσιαδου, ΠΓΝΑ Σισμανόγλειο-Α.Φλέμιγκ Νοσ.Μονάδα Α.Φλέμιγκ, Αθήνα

I.Abbs, London Bridge Hospital, London, UK

Άλλες διαταραχές των λιπιδίων που συναντώνται είναι υψηλά επίπεδα LDL λιποπρωτείνης με ελλατωμένα επίπεδα υψηλής πυκνότητας λιποπρωτείνης (HDL). Η LDL χοληστερόλη σχετίζεται με αυξημένη καρδιαγγειακή θνησιμότητα στον γενικό πληθυσμό, παρόμοια δε σχέση φαίνεται να ισχύει και στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς, τα χαμηλά όμως επίπεδα της συνδέονται με υποθρεψία και αυξημένη θνητότητα. Μέχρι πρόσφατα, η θεραπεία της υπερλιπιδαιμίας στους αιμοκαθαιρόμενους δεν διέφερε από την αντίστοιχη της υπερλιπιδαιμίας των ενηλίκων.

Αντιθέτως, οι διαταραχές των λιποπρωτεινών στους ΑΚ ασθενείς διαφέρουν από αυτές του γενικού πληθυσμού γεγονός που αντικατοπτρίζεται στην ύπαρξη ποικίλων διαφορών στην θεραπεία τους. Όμως, η AURORA μελέτη, μια μεγάλη προοπτική μελέτη που δημοσιεύτηκε το 2009 έδειξε ότι αν και η ροσουβαστατίνη ελλάτωσε την LDL χοληστερόλη στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς, δεν οδήγησε σε κάποια ελλάτωση της καρδιαγγειακής θνητότητας. Από αυτήν την σημαντική μελέτη και άλλες παρόμοιες προκύπτει ότι υπάρχουν διαφορετικές θεραπευτικές προσεγγίσεις για την υπερλιπιδαιμία των αιμοκαθαιρομένων από τις αντίστοιχες που υπάρχουν για τον γενικό πληθυσμό.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ – ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ

Οι πιο σημαντικές πρωτοπαθείς διαταραχές των λιπιδίων (σχ.1) είναι οι παρακάτω (κατάταξη κατά Frederickson):

ΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΑΣΒΕΣΤΩΣΕΙΣ

Η καρδιαγγειακή νόσος είναι η κύρια αιτία θανάτου στους ΑΚ ασθενείς, οι δε εκτεταμένες αγγειακές ασβεστώσεις στις στεφανιαίες αρτηρίες είναι ένα από τα βασικά αίτια της καρδιαγγειακής νόσου^2,3,4.

Οι αγγειακές ασβεστώσεις μπορούν να παρατηρηθούν στον έσω και μέσο χιτώνα των αρτηριών⁵. Η ασβέστωση του έσω χιτώνα (ΑΕΧ) συνδέεται με αθηροσκληρωτικές βλάβες, και με τον σχηματισμό πλακών και αποφρακτικών βλαβών⁵. Η ασβέστωση του μέσου χιτώνα (ΑΜΧ) συναντάται σε αρτηρίες μυών και οδηγεί σε μια ελλάτωση της ελαστικότητας του μυικού τοιχώματος παρά σε δημιουργία αποφρακτικών βλαβών³. Η ΑΜΧ συνδέεται περισσότερο με ουραιμία ενώ η ΑΕΧ, καθώς και η ΑΜΧ μπορούν να παρατηρηθούν μαζί σε ΑΚ ασθενείς.

Οι παράγοντες που θεωρούνται υπεύθυνοι για την αιτιοπαθογένεια περιλαμβάνουν αυξημένα επίπεδα οστεογενετικών πρωτεινών όπως η οστεοκαλσίνη, οστεονεκτίνη, αλκαλική φωσφατάση και το κολλαγόνο-1, τα χαμηλά επίπεδα των αναστολέων της αγγειακής ασβέστωσης όπως η Gla-πρωτείνη, οστεοποντίνη, φετουίνη,πυροφωσφορικά και η οστεοπροτεγερίνη,γενετικοί παράγοντες, χρήση υψηλής δοσολογίας βιταμίνης D, υψηλά επίπεδα Ca-P, υπερπαραθυρεοειδισμός, φλεγμονή και η δυσλιπιδαιμία^6,7,8,9

ΣΧΕΣΗ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑΣ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΩΝ ΣΥΜΒΑΝΤΩΝ

Η χρόνια νεφρική νόσος (ΧΝΝ) είναι μια από τις πιο σημαντικές νόσους με αυξανόμενο επιπολασμό παγκοσμίως. Η κύρια αιτία θανάτου σε αυτούς τους ασθενείς είναι η καρδιαγγειακή νόσος (ΚΑΝ)¹⁰. Οι καρδιαγγειακοί παράγοντες κινδύνου στους νεφροπαθείς χωρίζονται σε κλασσικούς και μη κλασσικούς (πιν.1)¹². Οι κύριοι κλασσικοί παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνουν την προχωρημένη ηλικία, σακχαρώδη διαβήτη, νεφρική νόσο, υπέρταση, δυσλιπιδαιμία, κάπνισμα, άρρεν φύλο, παχυσαρκία, υπερτροφία αριστερής κοιλίας, καθιστική ζωη^13,14. Πάντως υπάρχουν μελέτες που δείχνουν ότι κάποιοι από τους κλασσικούς παράγοντες-σε ΑΚ ασθενείς- όπως είναι η υπέρταση και η δυσλιπιδαιμία δεν έχουν γραμμική σχέση με την θνητότητα¹². Η σχέση μεταξύ θνητότητας και υπέρτασης και αυξημένης ολικής χοληστερόλης σε αυτή την ομάδα ασθενών είναι U-σχήματος^15,16. Η δυσλιπιδαιμία εμφανίζεται και στους κλασσικούς και στους μη κλασσικούς παράγοντες κινδύνου στους ΑΚ ασθενείς και η αιτία είναι ότι,σε αντίθεση με τον γενικό πληθυσμό, υπάρχουν διάφορες διαταραχές λιπιδίων στους ουραιμικούς ασθενείς που αναφέρονται ως ουραιμική δυσλιπιδαιμία.

ΟΥΡΑΙΜΙΚΗ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ

Στούς ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, έχουν σήμερα πλήρως περιγραφεί οι διαταραχές των λιπιδίων που αποκλειστικά σε αυτή την κατηγορία των ασθενών ορίζονται ως ουραιμική δυσλιπιδαιμία.¹⁷ Πάντως, η σχέση της παθοφυσιολογίας της ουραιμικής δυσλιπιδαιμίας με την διαδικασία της αθηροσκλήρωσης δεν είναι απολύτως γνωστή. Έχει δειχτεί σε μελέτες ότι υπάρχουν διαταραχές σε όλα τα κλάσματα των λιποπρωτεινών στους νεφροπαθείς. Οι παράγοντες που επηρεάζουν αυτές τις διαταραχές περιλαμβάνουν, τον βαθμό της νεφρικής λειτουργίας, την πρωτοπαθή νόσο, την παρουσία νεφρωσικού συνδρόμου, την ύπαρξη θεραπείας υποκατάστασης νεφρικής λειτουργίας (αιμοκάθαρση, περιτοναική κάθαρση) και εάν χορηγούνται φάρμακα σε αυτήν (υπολιπιδαιμικά φάρμακα,σεβελαμέρη,αναστολείς καλσινευρίνης,στεροειδή κ.α) και η παρουσία υποθρεψίας και φλεγμονής^18-22. 

H διαταραχή του μεταβολισμού των λιπιδίων αρχίζει στα πρώιμα στάδια της ΧΝΝ και συμβάλλει στην ανάπτυξη καρδιαγγειακών επιπλοκών που ενεργοποιούν την διαδικασία της αθηροσκλήρωσης. Οι παράγοντες που συμβάλλουν στον μεταβολισμό των λιπιδίων στα στάδια 1-4 της ΧΝΝ είναι γνωστοί και περιλαμβάνουν τον τύπο της πρωτοπαθούς νεφρικής νόσου, τον βαθμό της πρωτεινουρίας και την χρήση φαρμάκων που επηρεάζουν τον μεταβολισμό των λιπιδίων. Οι κύριες διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων που συναντώνται είναι η υπερτριγλυκεριδαιμία, η αύξηση των επιπέδων των λιποπρωτεινών που έχουν κατάλοιπα τριγλυκεριδίων και της λιποπρωτείνης a (Lp (a)) καθώς και πτώση των επιπέδων της HDL-χοληστερόλης. Επιπλέον, με την εξαίρεση του νεφρωσικού συνδρόμου, η ολική (Τ) και η LDL-χοληστερόλη, είναι σε γενικές γραμμές, στα φυσιολογικά επίπεδα στους ασθενείς με ΧΝΝ σταδίων 1-4^20-22. Αύξηση των επιπέδων LDL-χοληστερόλης παρατηρήθηκε στους ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο^20-22.

ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ ΣΤΗΝ ΑΙΜΟΚΑΘΑΡΣΗ

Τα λιπίδια μεταφέρονται στο πλάσμα από υδατοδιαλυτά μόρια γνωστά ως λιποπρωτείνες. Πέρα από τα χαρακτηριστικά της μεταφοράς τους, διάφορα ένζυμα του μεταβολισμού των λιπιδίων χρησιμεύουν επίσης ως πλατφόρμες χημικών αντιδράσεων  των λιπιδίων. Οι λιποπρωτείνες περιλαμβάνουν έναν πυρήνα που συνίσταται από μη πολικά λιπίδια όπως τα τριγλυκερίδια και η χοληστερόλη και περιβάλλεται από έναν σχηματισμό ο οποίος αποτελείται από πολικά λιπίδια όπως οι απολιποπρωτείνες και τα φωσφολιπίδια. Οι απολιποπρωτείνες αλληλοαντιδρούν η μία με την άλλη όπως και κάποιοι υποδοχείς, που επιτρέπουν συγκεκριμένα είδη λιπιδίων να προστίθενται ή να αφαιρούνται από την λιποπρωτείνη. Έτσι έχουν ευεργετική δράση στις καταλυτικές και δομικές λειτουργίες των απολιποπρωτεινών και συμβάλλουν στον σχηματισμό των κυρίων λιποπρωτεινών μεσω της εξωγενούς και ενδογενούς οδού σχηματισμού λιπιδίων. Οι κύριες λιποπρωτείνες του πλάσματος είναι οι HDL, LDL, IDL και οι, VLDL που εξαρτώνται από τις λειτουργίες τους και τις δομές των μορίων τους^22,23.

Εξωγενής οδός: Τριγλυκερίδια και χοληστερόλη απορροφώνται στο γαστρεντερικό σωλήνα και συνδέονται μεταξύ τους για να σχηματίσουν τα χυλομικρά που εισέρχονται στη κυκλοφορία του αίματος. Στους περιφερικούς ιστούς που περιέχουν λιποπρωτεινική λιπάση τα τριγλυκερίδια των χυλομικρών διασπώνται σε λιπαρά οξέα και γλυκερίνη. Τα χυλομικρά γίνονται μικρότερα και ονομάζονται υπολείμματα χυλομικρών. Άδεια μόρια HDL παράγονται σαν υποπροϊόν της ανωτέρω διαδικασίας. Στη συνέχεια τα υπολείμματα χυλομικρών προσλαμβάνονται από το ήπαρ μέσω του υποδοχές των υπολειμμάτων και μεταβολίζονται σε ελεύθερα λιπαρά οξέα και χοληστερίνη.

Ενδογενής οδός: Ελεύθερα λιπαρά οξέα και χοληστερόλη που φθάνουν στο ήπαρ ήνεοσχηματίζονται στο ήπαρ, επανασυντίθενται σε λιποπρωτείνες VLDL. Οι VLDL εισέρχονται στην κυκλοφορία του αίματος μεταξύ των γευμάτων και ταξιδεύουν στους περιφερικούς ιστούς. Στους περιφερικούς ιστούς που περιέχουν λιποπρωτεινική λιπάση τα τριγλυκερίδια των χυλομικρών διασπώνται σε λιπαρά οξέα και γλυκερίνη. Οι VLDL γίνονται μικρότερες και ονομάζονται IDL. Άδεια μόρια HDL παράγονται σαν υποπροϊόν της ανωτέρω διαδικασίας. Οι IDL εισέρχονται στο ήπαρ από τη κυκλοφορία του αίματος. Στη συνέχεια μετατρέπονται σε LDL μέσω της ηπατικής λιπάσης (αφαίρεση τριγλυκεριδίων έτσι οι LDL γίνονται πλούσιες σε χοληστερίνη). Οι LDL εισέρχονται στη κυκλοφορία και προσλαμβάνονται από τους ιστούς μέσω των LDL υποδοχέων

Στην ΑΚ υπάρχουν δύο παράγοντες που τροποποιούν το λιπιδαιμικό προφίλ των ασθενών, το φίλτρο ΑΚ, τα διττανθρακικά και η χρήση ηπαρίνης στο κύκλωμα. Σε μια μελέτη, εξι εβδομάδες μετά την μετάβαση από χαμηλής διαπερατότητας μεμβράνη σε υψηλής διαπερατότητας μεμβράνη οι Blankestijn et al παρατήρησαν ελλάτωση των επιπέδων τριγλυκεριδίων και VLDL και μια αντίστοιχη αύξηση των επιπέδων της HDL²⁴. Οι Docci et al. έδειξαν ότι οι μεμβράνες πολυσουλφόνης έχουν πιο θετική επίδραση στο προφίλ των λιπιδίων σε σύγκριση με τις μεμβράνες κουπροφάνης²⁵.Υπάρχουν επίσης μελέτες που έδειξαν ότι οι υψηλής διαπερατότητας μεμβράνες πολυσουλφόνης ελλατώνουν την οξειδωτική LDL²⁷. Οι Schiffl και Lang ανέλυσαν την επίδραση της «καθαρότητας» του φίλτρου στην δυσλιπιδαιμία και συγκεκριμένα απέδειξαν ότι το «υπερκαθαρό» υγρό του διαλύματος της αιμοδιαδιήθησης  φέρει βελτίωση στην δυσλιπιδαιμία²⁶. Τέλος, έχει δειχτεί ότι και ο τύπος της μεμβράνης και ο τύπος της ηπαρίνης που χρησιμοποιούνται στην ΑΚ δεν είχαν καμία επίδραση στις παραμέτρους των λιπιδίων²⁸

Εκτός της «καθαρότητας» του φίλτρου έχει μελετηθεί η επίδραση των οξικών και των διττανθρακικών και ειδικότερα έχει δειχτεί η θετική επίδραση της χρήσης του διαλύματος με διττανθρακικά στο προφίλ των λιπιδίων²⁹.

Μια άλλη παράμετρος που θεωρείται ότι επηρεάζει το προφίλ των λιπιδίων στην διάρκεια της ΑΚ είναι η χρήση της ηπαρίνης. Είναι γνωστό ότι η ηπαρίνη προκαλεί απελευθέρωση της λιποπρωτεινικής λιπάσης από το ενδοθήλιο. Συνεπώς η χρόνια χρήση της ηπαρίνης οδηγεί σε ελλάτωση της λιποπρωτεινικής λιπάσης²⁰ και αύξηση τριγλυκεριδίων. Έχει αναφερθεί ότι η χρήση της ηπαρίνης δεν έχει καμία επίδραση στα επίπεδα της λιποπρωτεινικής λιπάσης³⁰ ενώ την ίδια στιγμή υπάρχουν επίσης μελέτες που καταδεικνύουν την αρνητική επίδραση της ηπαρίνης στα επίπεδα της λιποπρωτεινικής λιπάσης και στις παραμέτρους των λιπιδίων^31-33. Σε σχέση με την χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνη (ΧΜΒΗ) έχει περιγραφεί σημαντική ελλάτωση των επιπέδων της ολικής χοληστερόλης, των LDL και Apo B κατά την μετάβαση από την κλασσική ηπαρίνη στην ΧΜΒΗ ηπαρίνη σε υπερλιπιδαιμικούς ΑΚ ασθενείς³⁴. Αντιθέτως, σε άλλες μελέτες έχει δειχτεί ότι η χρήση της ΧΜΒΗ σε διαβητικούς υπερλιπιδαιμικούς ΑΚ ασθενείς προκαλεί ελλάτωση των επιπέδων των τριγλυκεριδίων και της VLDL χοληστερόλης³⁵. Σε μια άλλη μελέτη έχει δειχτεί ότι η χρήση της ΧΜΒΗ προκαλεί ελλατωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων³⁶. Συμπερασματικά, η επίδραση και του τύπου της μεμβράνης και του τύπου της ΑΚ είναι υπό συζήτηση και είναι σαφές ότι απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την επίδραση της ΑΚ στον μεταβολισμό των λιποπρωτεινών στους ΑΚ ασθενείς.

Η χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτείνης (LDL) χοληστερόλη στην ΑΚ

H LDL είναι η μεγαλύτερη πηγή εξωκυττάριας χοληστερόλης στους ΑΚ ασθενείς, ενώ στους ασθενείς με ΧΝΝ χωρίς πρωτεινουρία, τα επίπεδα της LDL και της χοληστερόλης είναι χαμηλά ή φυσιολογικά^37,38,22. Αν και τα επίπεδα της LDL είναι φυσιολογικά ή χαμηλά, τα επίπεδα της LDL χαμηλής πυκνότητας με υψηλή αθηρωμάτωση είναι υψηλά³⁹. Επιπλέον, υπάρχει αύξηση της οξειδωμένης LDL, που θεωρείται ότι συνδέεται με αυξημένη καρδιαγγειακή θνητότητα. 

Σε μεγάλη πολυκεντρική μελέτη⁴⁰  που έγινε στις ΗΠΑ με 1418 ΑΚ ασθενείς βρέθηκε σχέση μεταξύ χαμηλής LDL (<70 mg/dl) -που είχε περίπου το 50% των ΑΚ ασθενών- και  υψηλότερου κινδύνου θνησιμότητας, εξαγόμενη με πολυπαραγοντική ανάλυση. Στις υποκατηγορίες των ασθενών που συμμετείχαν στην μελέτη, οι παραπάνω παράδοξες σχέσεις υφίσταντο στις περισσότερες υποκατηγορίες, αν και είχαν την τάση να είναι εντονότερες στους υπολευκωματιναιμικούς ασθενείς (<3.8 mg/dl) και σε αυτούς με χαμηλή πρόσληψη πρωτείνης (<1 g/kg την ημέρα). Πάντως στην ίδια μελέτη οι ασθενείς με υψηλή LDL (>100 mg/ml)  σχετίζονται με θνησιμότητα από καρδιαγγειακά αίτια (95% διάστημα εμπιστοσύνης 1.12 to 2.38; P = 0.02),μάλιστα με περίπου διπλάσιο κίνδυνο θνησιμότητας από καρδιαγγειακά αίτια (σχ.4).

Σε μελέτη έχει δειχτεί ότι οι παραπάνω παράδοξες σχέσεις είναι το αποτέλεσμα συγχυτικών παραγόντων μέσω του συνδρόμου υποθρεψίας-φλεγμονής (καχεξίας) και δείχτηκε ότι η θεραπευτική παρέμβαση με υπολιπιδαιμικά φάρμακα βελτίωσε την επιβίωση των αιμοκαθαιρομένων ασθενών⁴¹. Παρόλα αυτά,  σε άλλη μελέτη στην Γερμανία, γνωστή ως 4D Study⁴², δεν είχε φανεί κανένα όφελος επιβίωσης ή γενικότερο όφελος ως αποτέλεσμα υπολιπιδαιμικής θεραπείας στην οποία χορηγείται ατορβαστατίνη σε ΑΚ ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη. 

Όπως εχει καταδειχτεί σε διάφορες μελέτες στο παρελθόν, οι Mahrooz et al. Βρήκαν υψηλά επίπεδα οξειδωμένης LDL στους ΑΚ ασθενείς. Πάντως, τα ευρήματα από μελέτες που αφορούν την σχέση ανάμεσα στα επίπεδα της οξειδωμένης LDL και στην νοσηρότητα και θνητότητα είναι αντικρουόμενα. Οι Asamiya et al. Έδειξαν ότι ο λόγος οξειδωμένης LDL/LDLχοληστερόλης είναι υψηλότερος σε ασθενείς με ασβεστώσεις στεφανιαίων αρτηριών⁴³. Έχει αναφερθεί επίσης ότι οι συγκεντρώσεις και της οξειδωμένης LDL και της μη οξειδωμένης LDL σχετίζονται με θνητότητα⁴⁴. Σε άλλη μελέτη, έχει αναφερθεί χαμηλή οξειδωμένη LDL στους ΑΚ ασθενείς αλλά υψηλός τίτλος αντισωμάτων έναντι της οξειδωμένης LDL αλλά ο λόγος οξειδωμένης LDL/αντισώματα έναντι της οξειδωμένης LDL μπορεί να αποβεί ενας χρήσιμος προγνωστικός δείκτης για καρδιαγγειακά συμβάματα⁴⁵.

Αξίζει να τονιστεί ότι έχουν γίνει ήδη μελέτες που δείχνουν ότι η LDL είναι ένα  μόριο μικρού μεγέθους και υψηλής πυκνότητας στους ΑΚ ασθενείς που έχει δειχτεί ότι σχετίζεται με την θνητότητα αλλά και με την αυξημένη συχνότητα της εμφάνισης στεφανιαίας νόσου στην συγκεκριμένη κατηγορία των ασθενών^46,47. Συμπερασματικά, τα επίπεδα της, LDL είναι φυσιολογικά ή χαμηλά, ενώ τα επίπεδα των κλασμάτων της LDL (οξειδωμένη LDL, πυκνή LDL μικρού μεγέθους) είναι υψηλότερα στην κατηγορία των ΑΚ ασθενών.

Η λιποπρωτείνη (a) στην ΑΚ

Η λιποπρωτείνη (a) ) (Lp (a)) είναι παρόμοιο μόριο με την LDL. Διαχωρίζεται από την LDL από την παρουσία της απολιποπρωτείνης(a) (Apo (a)). Η Apo a συνδέεται με την Apo B-100 με δισουλφιδικούς δεσμούς. Λόγω της ομοιότητας της Apo a με το πλασμινογόνο θεωρείται ότι συμβάλλει στην θρομβογένεση αναστέλλοντας την ινωδόλυση της Lp (a)^17,48.

Υπάρχουν πολλές μελέτες που δείχνουν ότι υπάρχει σχέση μεταξύ της αυξημένης Lp (a) και των καρδιαγγειακών συμβαμάτων στον γενικό πληθυσμό⁴⁹ ως επίσης και παρόμοιες μελέτες με ίδια αποτελέσματα στους ΑΚ ασθενείς^50,51. Διάφορες κλινικές μελέτες έχουν ερευνήσει την σχέση μεταξύ του μεγέθους της Apo a και των επιπέδων της Lp (a). Έχει βρεθεί σχέση ανάμεσα στις ισομορές χαμηλού μοριακού βάρους (ΧΜΒ) της Apo a και των αυξημένων επιπέδων της Lp (a)⁵².

Η σχέση ανάμεσα στον φαινότυπο της Apo (a) και των αυξημένων επιπέδων της Lp (a) στους ΑΚ ασθενείς είναι υπό διερεύνηση^50,53, αν και σε μελέτες βρέθηκαν αυξημένα επίπεδα Lp (a) και της Apo (a)^48,51, ενώ σε μια ακόμη μελέτη βρέθηκε ότι ο φαινότυπος της ΧΜΒ Apo (a) είναι ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης για καρδιαγγειακή νόσο (ΚΑΝ)⁵³. Στον αντίποδα, υπάρχει μελέτη που δείχνει ότι το μέγεθος της Apo (a) δεν σχετίζεται με την αυξημένη Lp (a) και τα καρδιαγγειακά συμβάματα⁵⁴. Συμπερασματικά, ενώ φαίνεται να είναι μη πλήρως διευκρινισμένη η σχέση μεταξύ της αυξημένης Lp (a) και του μεγέθους της Apo (a), η αυξημένη Lp (a)  θεωρείται ένας ιδιαίτερα σοβαρός παράγοντας καρδιαγγειακού κινδύνου για τους ΑΚ ασθενείς.

Η HDL στην ΑΚ

Τα HDL σωματίδια παράγονται στο ήπαρ (κυρίως υπό τη μορφή της ApoA1 που στη συνέχεια προσλαμβάνει στην κυκλοφορία φωσφολιπίδια και χοληστερόλη από τις κυτταρικές μεμβράνες με αποτέλεσμα το σχηματισμό των δισκοειδών αρχέγονων pre-β HDL) και το έντερο ή προέρχονται από τον καταβολισμό των πλούσιων σε TG λιποπρωτεϊνών και διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στο μηχανισμό της ανάστροφης μεταφοράς χοληστερόλης. Σύμφωνα με αυτή τη θεώρηση, οι HDL δεσμεύουν την πλεονάζουσα χοληστερόλη των κυττάρων ή και των αθηρωματικών πλακών²¹. 

Επίσης τα HDL σωματίδια εκτός από τον καθοριστικό ρόλο που διαδραματίζουν στο μηχανισμό της ανάστροφης μεταφοράς χοληστερόλης, εμφανίζουν αντιοξειδωτικές δράσεις και έτσι μειώνουν την οξείδωση των LDL σωματιδίων, αντιφλεγμονώδεις δράσεις (αναστέλλουν την έκφραση των μορίων προσκόλλησης και των κυτταροκινών στα ενδοθηλιακά κύτταρα και με αυτό τον τρόπο αναστέλλουν τη στρατολόγηση και ενεργοποίηση των μακροφάγων στο αγγειακό τοίχωμα), αντιθρομβωτικές δράσεις, ενώ επίσης επηρεάζουν ευνοϊκά την αγγειοκινητική λειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων (αυξάνουν συγκεκριμένα τη σύνθεση του ΝΟ, αναστέλλουν την απόπτωση των ενδοθηλιακών κυττάρων και συμβάλλουν στη βελτίωση της λειτουργίας των ενδοθηλιακών κυττάρων που έχουν υποστεί βλάβη). Η ApoA1 ρυθμίζει την ανοσολογική λειτουργία των λεμφοκυττάρων και μονοκυττάρων³⁸. 

Στους ασθενείς υπο ΑΚ έχει διατυπωθεί η άποψη ότι τα χαμηλά επίπεδα της HDL αποτελούν δείκτη μιας υποκείμενης διαταραχής του μεταβολισμού των πλούσιων σε TG λιποπρωτεϊνών και επομένως η συσχέτιση των χαμηλών επιπέδων της HDL με την καρδιαγγειακή νόσο μπορεί να αποδοθεί στην αυξημένη συγκέντρωση των αθηρωγόνων πλούσιων σε TG λιποπρωτεϊνών και των υπολειμμάτων τους. Επιπρόσθετα τα χαμηλά επίπεδα της HDL πιθανά υποσημαίνουν τη συνύπαρξη αντίστασης των περιφερικών ιστών στη δράση της ινσουλίνης¹¹.

ΤΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ ΣΤΗΝ ΑΚ

Η υπερτριγλυκεριδαιμία ορίζεται ως συγκέντρωση τριγλυκεριδίων (TG)> 200 mg/dl η 2,26 mmol/L στον ορό και είναι γνωστό ότι συμβάλλει σημαντικά στην αθηρoσκληρωτική διαδικασία (μελέτη PROCAM).

Υπάρχουν ορισμένα δεδομένα που υποστηρίζουν ότι η διαδικασία της αθηροσκλήρωσης είναι δυνατό να εξελίσσεται αμέσως μετά τα γεύματα συσσωρεύοντας πλούσιες σε TG λιποπρωτεΐνες (κυρίως κατάλοιπα των λιποπρωτεϊνών), οι οποίες προάγουν την εναπόθεση χοληστερόλης στο αγγειακό τοίχωμα. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της τοπικής φλεγμονής στο αγγειακό τοίχωμα, την ενεργοποίηση των μακροφάγων, την αύξηση της έκφρασης των κυτταροκινών που ευοδώνουν τη φλεγμονή, τη μείωση της αγγειοδιαστολής, την αύξηση της έκφρασης του ιστικού παράγοντα από τα ενδοθηλιακά κύτταρα και την αύξηση της παραγωγής θρομβίνης. Ο συνδυασμός δε με την υπερτριγλυκεριδαιμία νηστείας και με την έλλειψη της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης που παρατηρείται στους ασθενείς υπό ΑΚ, έχει ως αποτέλεσμα σημαντική επιβράδυνση της κάθαρσης των TG, των χυλομικρών και των καταλοίπων τους και μείωση του καταβολισμού των λιποπρωτεϊνών που αθροίζονται μετά τα γεύματα με αποτέλεσμα τα λιποπρωτεϊνικά κατάλοιπα να εισέρχονται πιο εύκολα στον υπενδοθηλιακό χώρο, να ευοδώνουν τη φλεγμονή του αγγειακού τοιχώματος και να επιταχύνουν τη θρομβωτική διαδικασία^17,22,30. 

Επίσης οι πλούσιες σε TG λιποπρωτεΐνες επηρεάζουν πολλαπλά και το μεταβολισμό των HDL σωματιδίων. Συγκεκριμένα: 

1) Oι πλούσιες σε TG λιποπρωτεΐνες κατά τη διάρκεια του καταβολισμού τους απελευθερώνουν επιφανειακό υλικό πλούσιο σε φωσφολιπίδια, ελεύθερη χοληστερόλη και αποπρωτεΐνες. Tο επιφανειακό αυτό υλικό οργανώνεται σε δισκοειδή σωματίδια τα οποία στη συνέχεια με την επίδραση του ενζύμου ακυλοτρανσφεράση της χοληστερόλης (LCAT) μετατρέπονται σε σφαιρικά σωματίδια, τα ώριμα HDL σωματίδια³¹. 

2) Παρουσία της πρωτεΐνης που μεταφέρει εστέρες χοληστερόλης (CETP), εστέρες χοληστερόλης (CE) των HDL μεταφέρονται στις πλούσιες σε TG λιποπρωτεΐνες, ενώ TG των πλούσιων σε TG λιποπρωτεϊνών μεταφέρονται στις HDL. H ηπατική λιπάση υδρολύει στη συνέχεια τα TG των HDL, με τελικό αποτέλεσμα τη μείωση του μεγέθους και της πυκνότητας των HDL. Σε περιπτώσεις σημαντικής υπερτριγλυκεριδαιμίας ή μείωση της ηπατικής λιπάσης όπως σε ασθενείς υπο ΑΚ αυξάνεται η μεταφορά CE από τις HDL στις πλούσιες σε TG λιποπρωτεΐνες και έτσι μειώνονται τα επίπεδα της HDL CHOL (κύρια των HDL2, δηλαδή της χοληστερόλης των μεγαλύτερων HDL σωματιδίων). Έτσι σε αυτούς τους ασθενείς επικρατούν τα μικρά και πυκνά HDL3 σωματίδια, τα οποία περιέχουν μικρή ποσότητα χοληστερόλης και σχετικά μεγαλύτερη ποσότητα TG. Για αυτό σε ασθενείς υπό ΑΚ παρατηρούμαι συχνά αυξημένα επίπεδα τριγλυκερίδιων με σχεδόν φυσιολογική πολλές φορές ολική χοληστερόλη⁴⁷. 

3) Oι πλούσιες σε TG λιποπρωτεΐνες επηρεάζουν τον καταβολισμό της Apo A1 και επομένως και των HDL. Όπως ήδη αναφέρθηκε, οι υπερτριγλυκεριδαιμικοί ασθενείς εμφανίζουν αυξημένη συγκέντρωση μικρών HDL σωματιδίων, τα οποία πιθανά καταβολίζονται με ταχύτερο ρυθμό σε σύγκριση με τα μεγαλύτερα HDL σωματίδια⁴⁸.

4) Oι πλούσιες σε TG λιποπρωτεΐνες επηρεάζουν και τη VLDL CHOL,  η οποία παρατηρείται συχνά σε υπερτριγλυκεριδαιμικούς ασθενείς και οφείλεται στην αυξημένη μεταφορά εστέρων χοληστερόλης στις VLDL. Aν και τα μεγαλύτερα VLDL σωματίδια δεν διηθούνται στο αγγειακό τοίχωμα τόσο γρήγορα όσο τα LDL σωματίδια, περιέχουν ωστόσο Apo Β με αποτέλεσμα να έχουν αυξημένη ικανότητα σύνδεσης με υποδοχείς λιποπρωτεϊνών στο αγγειακό τοίχωμα. Aυτή η ιδιότητά τους, η οποία φαίνεται να επιβεβαιώνεται από μία σειρά in vitro μελετών, αυξάνει την αθηρωγόνο δράση τους. Aν λοιπόν η VLDL CHOL είναι, τουλάχιστον εως ένα βαθμό, μια αθηρωγόνος λιπιδαιμική παράμετρος ο καλύτερος υπολογισμός του κινδύνου για την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου πιθανά είναι ο προσδιορισμός του αθροίσματος LDL CHOL + VLDL CHOL, δηλαδή ο προσδιορισμός της μη (non) HDL CHOL. Η non HDL CHOL(ΤCHOL-HDL CHOL) εκτιμά τη συγκέντρωση της χοληστερόλης όλων των αθηρωγόνων λιποπρωτεϊνών που περιέχουν ApoB [συμπεριλαμβανομένης και της Lp(a)] και φαίνεται ότι αποτελεί καλύτερο προγνωστικό δείκτη για την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου σε σύγκριση με τα επίπεδα της LDL CHOL. Τα επίπεδα της non HDL CHOL είναι δυνατό να προσδιορισθούν ανεξάρτητα από τα γεύματα και ο στόχος της αγωγής όσον αφορά τη non HDL CHOL είναι κατά 30mg/dl υψηλότερος από τον αντίστοιχο στόχο για την LDL CHOL^33,35.

H υπερτριγλυκεριδαιμία τέλος φαίνεται να συσχετίζεται και με τη θρομβωτική διάθεση η οποία εξ ορισμού είναι αυξημένη στους ασθενείς υπό ΑΚ. Πολλά δεδομένα υποστηρίζουν την άποψη ότι υπάρχει συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων των TG του ορού και των επιπέδων του ινωδογόνου κα των παραγόντων II, VΙΙ και XII της πήξης, οι οποίοι διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στο σχηματισμό θρόμβων. Επιπρόσθετα, μελέτες έχουν έδειξαν ότι σε ασθενείς με υπερτριγλυκεριδαιμία υπάρχει αυξημένη έκφραση του γονιδίου και επομένως αυξημένη συγκέντρωση του αναστολέα του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου με αποτέλεσμα διαταραχή της ινωδόλυσης^34-36.

Συμπερασματικά, περίπου το 30% των ασθενών υπό ΑΚ έχουν αυξημένα τριγλυκερίδια. Η κύρια υποκείμενη ατία είναι η έλλειψη της λιποπρωτεινικής λιπάσης και της ηπατικής λιπάσης. Αυτές οι δύο βασικές ελλείψεις ενισχύονται από λήψη φαρμάκων (πχ β-αναστολείς), τη χρήση ηπαρίνης, την μειωμένη ηπατική ροή λόγω καρδιακής ανεπάρκειας και τη δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες. 

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

1. Λιπιδαιμικοί στόχοι. Επειδή οι ασθενείς υπό ΑΚ αποτελούν την ομάδα υψηλότερου κινδύνου για ΚΑ επεισόδια, οι κατευθυντήριες οδηγίες των NFK KDOQI συστήνουν εντατικότερη αντιμετώπιση της δυσλιπιδαιμίας με στόχο LDL<100 mg/dl. Στην υπερτριγλυκεριδαιμία οι συστάσεις των KDOQI περιλαμβάνουν φαρμακευτική θεραπεία και για τα υψηλά επίπεδα της μη-HDL χοληστερόλης, τα οποία αντανακλούν την αύξηση των αθηρογόνων υπολειμμάτων λιποπρωτεινών. (εικ. 5)¹⁰

2. Παρεμβάσεις στον τρόπο ζωής. Όπως και στο γενικό πληθυσμό, έτσι και στους ασθενείς υπό ΑΚ θεραπεία πρώτης γραμμής είναι οι παρεμβάσεις στη διατροφή και τον τρόπο ζωής. Ειδικότερα συστήνεται αύξηση της φυσικής δραστηριότητας, μείωση του σωματικού βάρους, αποχή από το αλκοόλ και ημερήσια πρόσληψη αλατιού στα 1,5-2 gr. Η διατροφή πρέπει να περιλαμβάνει ποσοστό κορεσμένων, πολυακόρεστων και μονοακόρεστων λιπών <7%,<10% και <20% των ολικών θερμίδων, αντίστοιχα, ενώ το συνολικό λίπος πρέπει να αποτελεί το 25-35% των ολικών θερμίδων. Οι υδατάνθρακες δεν πρέπει να υπερβαίνουν το 50-60% των ολικών θερμίδων. Τέλος η ημερήσια πρόσληψη φυτικών ινών δεν πρέπει να ξεπερνάει τα 20-30 gr⁵⁵.

3. Φαρμακευτική θεραπεία. Αν οι παρεμβάσεις στον τρόπο ζωής αποτύχουν να ελέγξουν τη δυσλιπιδαιμία, τότε συστήνεται φαρμακευτική αγωγή η οποία περιλαμβάνει τα παρακάτω φάρμακα.

Στατίνες. Είναι εκλεκτικός, ανταγωνιστικός αναστολέας της HMG-CoA αναγωγάσης, του ενζύμου που είναι υπεύθυνο για τη μετατροπή του 3-υδροξυ-3-μεθυλ-γλουταρυλ- συνενζύμου Α σε μεβαλονικό οξύ, πρόδρομη ουσία των στερολών, συμπεριλαμβανόμενης και της χοληστερόλης. Φάρμακο πρώτης επιλογής και σε ασθενείς υπό ΑΚ, με αυξημένες τιμές LDL και non HDL, παρ’ όλο που προοπτικές μελέτες συσχέτισαν τις στατίνες με χαμηλότερη θνησιμότητα⁴⁷, ενώ άλλη μεγάλη τυχαιοποιημένη, έδειξε ότι η χρήση τους δεν μείωσε τον καρδιαγγειακό κίνδυνο⁴². Μολονότι είναι σχετικά ασφαλή φάρμακα οι δόσεις τους πρέπει να μειώνονται καθώς πολλά φάρμακα αυξάνουν τα επιπεδά τους λόγω του συμμεταβολισμού τους από το ηπατικό ενζυμικό σύμπλοκο του κυτοχρώματος P 450 όπως πχ η κυκλοσπορίνη, οι μακρολίδες, τα αντιμυκητιασικά της αζόλης, οι αποκλειστές διαύλων ασβεστίου και οι φιμπράτες. Τέλος η χρήση τους αυξάνει τον κίνδυνο μυοπάθειας και ειδικά σε συγχορήγηση με φιμπράτες, συνδυασμός ο οποίος δεν συστήνεται σε ασθενείς υπό ΑΚ. (Εικ. 6)

Εζετιμίμπη. Είναι ένα φάρμακο που μειώνει τη χοληστερόλη μέσω της μείωσης της απορρόφησης της χοληστερόλης στο λεπτό έντερο. Ειδικά σε συνδυασμό με τη σιμβαστατίνη η μελέτη SHARP έδειξε σημαντικό όφελος.

Φιμπράτες. Η δράση τους αποδίδεται κυρίως στην ενεργοποίηση της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης, την αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης και την αύξηση τον καταβολισμού των λιποπρωτεϊνών πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL).Αποτελούν φάρμακα εκλογής στην μεμονωμένη υπέρτριγλυκεριδαιμία των ασθενών υπό ΑΚ. Συγκεκριμένα η γεμφιμπροζίλη αποτελεί ενδεχομένως την καλύτερη επιλογή, καθώς δεν απαιτείται μείωση της δόσης. Δεν πρέπει όμως να ξεχνάμε τον κίνδυνο της μυοσίτιδας και γι αυτό θα πρέπει να μετράμε τα επίπεδα της κρεατινικής φωσφοκινάσης ορού στην αρχή αλλά και στην διάρκεια της θεραπείας¹⁰. 

Νικοτινικό οξύ ή Νιασίνη είναι ένα υδατοδιαλυτό σύμπλεγμα βιταμίνης Β (βιταμίνη Β3) που έχει χρησιμοποιηθεί στην θεραπεία της υπερτριγλυκεριδαιμίας για πολλά χρόνια. Προάγει μια πτώση των τριγλυκεριδίων, της LDL, της VLDL και μιά άνοδο των επιπέδων της HDL. Πάντως, η ηπατοτοξικότητα και το αίσθημα εξάψεως είναι παρενέργειές του που περιορίζουν την χρήση του. Οι Valencia και Cruz ανέφεραν μια πτώση της ολικής χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων και αύξηση της HDL μετά από θεραπεία με νικοτινικό οξύ σε 9 ΑΚ ⁵⁵, ενώ οι Shahbazian et al. ανέφεραν μια αύξηση της HDL χοληστερόλης σε 48 ΑΚ ασθενείς μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας με νικοτινικό οξύ⁵⁶.

Σεβελαμέρη είναι μια μη ασβεστιούχος φωσφοροδεσμευτική ρητίνη που χρησιμοποιείται στην θεραπεία της υπερφωσφαταιμίας στους ΑΚ ασθενείς. Οι μελέτες The Dialysis Clinical Outcomes Revisited(DCOR) και Renagel in New Dialysis (RIND) έδειξαν ότι παρέχει καλύτερη επιβίωση στην αιμοκάθαρση σε σχέση με τα ασβεστιούχα φωσφοροδεσμευτικά^57,58. Η σεβελαμέρη εμποδίζει την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης και οι μελέτες έχουν δείξει ότι έχει θετική δράση στις παραμέτρους των λιπιδίων στους ΑΚ ασθενείς⁵⁹. Οι Limori et al. έδειξαν ότι η δυσλιπιδαιμία βελτιώθηκε σημαντικά μετά από θεραπεία με σεβελαμέρη με συνοδό ελλάτωση της θνητότητας⁶⁰. Πάντως, η χρήση της σεβελαμέρης στην θεραπεία της δυσλιπιδαιμίας στους ΑΚ ασθενείς δεν είναι αποδεκτή λόγω της έλλειψης ευρέων και μακροχρονίων μελετών.

Καρνιτίνη είναι ένα φυσικό υποκατάστατο βιταμίνης και έχει σημαντικό ρόλο σε διάφορους μεταβολικούς δρόμους. Μία από τις πιο σημαντικές της δράσεις είναι ότι ελλατώνει τα επίπεδα των ελευθέρων λιπαρών οξέων που είναι απαραίτητα για την σύνθεση των τριγλυκεριδίων και την β-οξείδωση των λιπαρών οξέων⁶¹. Εφόσον οι νεφροί είναι από τους πιο σημαντικούς τόπους που λαμβάνει χώρα σχηματισμός της καρνιτίνης, αυτός ο σχηματισμός ελλατώνεται στην νεφρική ανεπάρκεια. Οι μελέτες που υπάρχουν ότι η θεραπεία με καρνιτίνη έχει κάποιο θετικό αποτέλεσμα στις παραμέτρους των λιπιδίων στους ΑΚ ασθενείς ενώ άλλες δεν έδειξαν παρόμοια αποτελέσματα^61-63 και γι αυτό η καρνιτίνη δεν τυγχάνει ευρείας αποδοχής στην θεραπεία της δυσλιπιδαιμίας στους ΑΚ ασθενείς.

Εξωσωματική αφαίρεση λιποπρωτεινών με χρήση ηπαρίνης (HELP) είναι η πιό ευρέως χρησιμοποιούμενη μέθοδος αφαίρεσης λιπιδίων που χρησιμοποιείται κυρίως για την θεραπεία της οικογενούς δυσλιπιδαιμίας. Η λειτουργία της HELP βασίζεται στο γεγονός ότι οι κύριες πρωτείνες του πλάσματος όπως οι λιποπρωτείνες (κυρίως LDL) θα αφαιρεθούν από το πλάσμα σε συγκεκριμένο pH με την παρουσία ηπαρίνης.

Στην HELP (εικ.8), το αίμα του ασθενούς εισέρχεται στην συσκευή – μέσω ενός κεντρικού φλεβικού καθετήρα – όπου διαχωρίζονται στα κύτταρα του αίματος και στα συστατικά του πλάσματος με την βοήθεια ενός φίλτρου που αποτελείται από μικρούς πόρους. Στην συνέχεια, ένα ρυθμιστικό διάλυμα με ειδικά ρυθμισμένο pH που περιέχει ηπαρίνη αναμειγνύεται με το πλάσμα χορηγούμενο με συνεχή και σταθερό ρυθμό έγχυσης. Έτσι οι πρωτείνες του πλάσματος συνδέονται με την ηπαρίνη και αφαιρούνται εκτός του πλάσματος. Το δημιουργούμενο διήθημα περνά κατά μήκος ενός φίλτρου που έχει μικρούς πόρους, που απομακρύνει τις αφαιρούμενες πρωτείνες, οι οποίες είναι συνδεδεμένες με την ηπαρίνη, ενώ η υπόλοιπη ηπαρίνη απομακρύνεται με τη βοήθεια ενός ανιόντο-ανταλλακτικού φίλτρου. Το διάλυμα των διττανθρακικών και η υπερδιήθηση χρησιμεύουν στο να απομακρύνει το ρυθμιστικό διάλυμα και την περίσσεια των υγρών, επαναφέροντας το pH του πλάσματος σε φυσιολογικά επίπεδα, και τελικά το πλάσμα επαναναμειγνύεται με τα κύτταρα του αίματος και το αίμα επιστρέφει πάλι μέσω του κεντρικού φλεβικού καθετήρα στον ασθενή. Η HELP είναι μια συνεχής μέθοδος αφαίρεσης που διαρκεί 1 -3 ώρες και ασκεί θεραπευτικές δράσεις σε συνολικό όγκο πλάσματος 1000-3000mL αν και λιγότερα από 500 mL είναι εκτός του σώματος του ασθενούς στην διάρκεια της συνεδρίας.

Είναι μικρός ο αριθμός των μελετών, αν και πρέπει να τονιστεί ότι σε αυτές έχει διαπιστωθεί σημαντική ελλάτωση των λιπιδίων στην HELP. Σε μία από αυτές υπήρξε μια ιδιαίτερα σημαντική πτώση της LDL σε 29 συνεδρίες HELP σε 5 ΑΚ ασθενείς⁶⁴, ενώ σε μια άλλη επιτεύχθηκε σημαντική ελλάτωση της LDL χοληστερόλης σε 6 ΑΚ ασθενείς⁶⁵. Συνεπώς, η HELP μπορεί να θεωρηθεί χρήσιμη θεραπευτική μέθοδος ειδικά στους ΑΚ ασθενείς με οικογενή δυσλιπιδαιμία και μη ύπαρξη απάντησης σε φαρμακευτική θεραπεία.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Bengt C. Fellström,. , Alan G. Jardine,. , Roland E. Schmieder,et al (2009) for the AURORA study group N Engl J Med ; 360:1395-1407
2. Braun, J., Oldendorf, M., Moshage, W., Heidler, R., Zeitler, E. & Luft, F.C. (1996) Eletron beam computed tomography in the evaluation of cardiac calcification in chronic- dialysis patients. Am J Kidney Dis, 27,3, 394-401
3. London, G.M., Guérin, A.P., Marchais, S.J., Métivier, F., Pannier, B. & Adda, H. (2003) Arterial media calcification in end-stage renal disease: impact on all-cause and cardiovascular mortality. Nephrol Dial Transplant, 18,9,1731-40
4. Sigrist, M.K., Taal, M.W., Bungay, P., McIntyre, C.W. (2007) Progressive vascular calcification over 2 years is associated with arterial stiffening and increased mortality in patients with stages 4 and 5 chronic kidney disease.Clin J Am Soc Nephrol, 2,6,1241-8
5. Shanahan, R., Kovesdy, C.P., Kim, Y., Ahmadi, N., Luna, A., Luna, C., Rambod, M. Nissenson, A.R., Budoff, M.J., Kalantar-Zadeh, K. (2009) Association of serum alka line phosphatase with coronary artery calcification in maintenance hemodialysis pa tients. Clin J Am Soc Nephrol, 4,6,1106 
6. Fukagawa, M, & Kazama JJ. The making of a bone in blood vessels: from the soft shell tonthe hard bone. (2007) Kidney Int, 72, 5, 533
7. Rutsch, F., Nitschke, Y., Terkeltaub, R. (2011) Genetics in arterial calcification: pieces of a puzzle and cogs in a wheel. Circ Res, 109, 5, 578-92
8. Slatopolsky, E., Martin, K. & Hruska, K. (1980) Parathyroid hormone metabolism and its potential as a uremic toxin. Am J Physiol, 239, 1, 
9. Tamashiro, M., Iseki, K., Sunagawa, O., Inoue, T., Higa, S., Afuso, H., Fukiyama, K. (2011)Significant association between the progression of coronary artery calcification and dyslipidemia in patients on chronic hemodialysis. Am J Kidney Dis, 38, 1, 64
10. K/DOQI Workgroup. (2005) K/DOQI clinical practice guidelines for cardiovascular disease in dialysis patients. Am J Kidney Dis, 45,1-153
11. Silva, L.S., Oliveira, R.A., Silva, G.B., Lima, J.W., Silva, R.P., Liborio, A.B., Daher, E.F. &Sobrinho, C.R. (2012) Cardiovascular disease in patients with end-stage renal dis ease onhemodialysis in a developing country. Saudi J Kidney Dis Transpl, 23, 262-6
12. Sarnak, M.J. & Levey, A.S. (2000) Cardiovascular disease and chronic renal disease: anew paradigm. Am J Kidney Dis, 35, 117-31
13. Anderson, K.M., Wilson, P.W., Odell, P.M. & Kannel, W.B. (1991) An updated coro naryrisk profile. A statement for health professionals. Circulation, 83, 356-62 
14. Mallamaci, F., Zoccali, C., Tripepi, G., Fermo, I., Benedetto, F.A., Cataliotti, A., Bellanuova, I., Malatino, L.S. & Soldarini, A.; CREED Investigators. (2002) Hyperhomocysteinemia predicts cardiovascular outcomes in hemodialysis patients. Kidney Int 61,609-14
15. Lowrie, E.G. & Lew, N.L. (1990) Death risk in hemodialysis patients: the predictive valueof commonly measured variables and an evaluation of death rate differences betweenfacilities. Am J Kidney Dis, 15,458-82
16. Zager, P.G., Nikolic, J., Brown, R.H., Campbell, M.A., Hunt, W.C., Peterson, D., VanStone, J., Levey, A., Meyer, K.B., Klag, M.J., Johnson, H.K., Clark, E., Sadler, J.H. & Teredesai, P. (2008) “U” curve association of blood pressure and mortality in hemo dialysispatients. Medical Directors of Dialysis Clinic, Inc. Kidney Int, 54, 561-9 
17. Tsimihodimos, V., Mitrogianni, Z. & Elisaf, M. (2011) Dyslipidemia associated with chronic kidney disease. Open Cardiovasc Med J, 5, 41-8
18. Attman, P.O., Samuelsson, O. & Alaupovic, P. (2011) The effect of decreasing renal function on lipoprotein profiles. Nephrol Dial Transplant, 26,2572-5
19. Kaysen, G.A. (2009) New insights into lipid metabolism in chronic kidney disease: what are the practical implications? Blood Purif, 27,86-91
20. Tsimihodimos, V., Dounousi, E. & Siamopoulos, K.C. (2008) Dyslipidemia in chronic kidney disease: an approach to pathogenesis and treatment. Am J Nephrol, 28,958-73
21. Vaziri, N.D. & Moradi, H. (2006) Mechanisms of dyslipidemia of chronic renal failure.Hemodial Int, 10:1-7
22. Vaziri, N.D. (2006) Dyslipidemia of chronic renal failure: the nature, mechanisms, and potential consequences. Am J Physiol Renal Physiol, 290, 262-72
23. Dominiczak, M.H. & Caslake, M.J. (2011) Apolipoproteins: metabolic role and clinical biochemistry applications. Ann Clin Biochem, 48,498-515
24. Blankestijn, P.J., Vos, P.F., Rabelink, T.J., van Rijn, H.J., Jansen, H. & Koomans, H.A.(1995) High-flux dialysis membranes improve lipid profile in chronic hemodialysis patients.J Am Soc Nephrol, 5,1703-8
25. Docci, D., Capponcini, C., Mengozzi, S., Baldrati, L., Neri, L. & Feletti, C. (1995) Effects of different dialysis membranes on lipid and lipoprotein serum profiles in hemodialysis patients. Nephron, 69,323-6.
26. Schiffl, H. & Lang, S.M. (2010) Effects of dialysis purity on uremic dyslipidemia. Ther Apher Dial, 14, 5-11
27. Wanner, C., Bahner, U., Mattern, R., Lang, D. & Passlick-Deetjen, J. (2004) Effect of dialysis flux and membrane material on dyslipidaemia and inflammation in haemodeialysis patients. Nephrol Dial Transplant, 19, 2570-527
28. Katopodis, K.P., Elisaf, M., Balafa, O., Nikolopoulos, P., Bairaktari, E., Katsaraki, A. & Siamopoulos, K.C. (2004) Influence of the type of membrane and heparin on serum lipid parameters during a dialysis session: a pilot study. Am J Nephrol, 24,469-73 
29. Jung, K., Scheifler, A., Schulze, B.D. & Scholz, M. (1995) Lower serum high-density lipoprotein-cholesterol concentration in patients undergoing maintenance hemodialysis with acetate than with bicarbonate. Am J Kidney Dis, 25,584-8
30. Mahmood, D., Grubbström, M., Lundberg, L.D., Olivecrona, G., Olivecrona, T. & Stegmayr, B.G. (2010) Lipoprotein lipase responds similarly to tinzaparin as to conventional heparin during hemodialysis. BMC Nephrol, 11:33
31. Daubresse, J.C., Lerson, G., Plamteux, G., Rorive, G., Luyckx, A.S. & Lefebvre, P.J. (1976)Lipids and lipoproteins in chronic uraemia. A study of the influence of regular haemodialysis. Eur J Clin Invest, 6,159-66
32. Schrader, J., Andersson, L.O., Armstrong, V.W., Kundt, M., Stibbe, W. & Scheler, F (1990) Lipolytic effects of heparin and low molecular weight heparin and their importance- in hemodialysis. Semin Thromb Hemost, 16, 41-5
33. Shoji, T., Masakane, I., Watanabe, Y., Iseki, K. & Tsubakihara, Y. ; Committee of Renal Data Registry, Japanese Society for Dialysis Therapy. (2011) Elevated non-highdensity lipoprotein cholesterol (non-HDL-C) predicts atherosclerotic cardiovascular events in hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol, 6, 1112-20
34. Leu, J.G., Liou, H.H., Wu, S.C., Yang, W.C., Huang, T.P. & Wu, S.C. (1998) Low molecular weight heparin in diabetic and nondiabetic hypercholesterolemic patients receiving long-term hemodialysis. J Formos Med Assoc, 97,49-54
35. Yang, C., Wu, T & Huang, C. (1998) Low molecular weight heparin reduces triglyceride. VLDL and cholesterol/HDL levels in hyperlipidemic diabetic patients on hemodialysis.  Am JNephrol, 18,384-90
36. Wiemer, J., Winkler, K., Baumstark, M., März, W. & Scherberich, J.E. (2002) Influence of low molecular weight heparin compared to conventional heparin for anticoagulation during haemodialysis on low density lipoprotein subclasses. Nephrol Dial Transplant, 17,2231-8
37. Kharrat, I., Jmal, A., Jmal, L., Amira, Z., Ben Cheikh, W., Ben Bourouba, F., Sahnoun L. & Abdennebi, M. (2012) Alterations in lipidic metabolism in hemodialysis patients, Tunis Med, 90,537-41
38. Shoji, T., Nishizawa, Y., Nishitani, H., Yamakawa, M. & Morii, H. (1992) Impaired metabolism of high density lipoprotein in uremic patients. Kidney Int, 41, 1653-61
39. Alabakovska, S.B., Todorova, B.B., Labudovic, D.D. & Tosheska, K.N. (2002) LDL and HDL subclass distribution in patients with end-stage renal diseases. Clin Biochem, 35,211-6
40. Kalantar-Zadeh K., Kilpatrick R.,.  McAllister C,.  KovesdyC‖, DeroseS, Kopple J (2007).Association between serum Lipids and survival in hemodialysis patients and impact of race JASN 18 293-303
41. Liu Y, Coresh J, Eustace JA, Longenecker JC, Jaar B, Fink NE, Tracy RP, Powe NR, Klag MJ:Association between cholesterol level and mortality in dialysis patients (2014): Role of inflammation and malnutrition. JAMA 291 451 –459
42. Die Deutche Diabetes and Dialyze Study (4D Study) (2007) Lancet 223 455-463 Asamiya, Y., Yajima. A., Tsuruta, Y., Otsubo, S., & Nitta, K. (2012) Oxidised LDL/LDL-cholesterol ratio and coronary artery calcification in haemodialysis patients Nutr Metab Cardiovasc Dis 4. 225-231.
43. Sevinc Ok, E., Kircelli, F., Asci, G., Altunel, E., Ertilav, M., Sipahi, S., Bozkurt, D., Duman, S., Ozkahya, M., Toz, H. & Ok, E. (2012) Neither oxidized nor anti-oxidized low-density lipoprotein level is associated with atherosclerosis or mortality in hemodialysis- patients. Hemodial Int, Apr 13. doi: 10.1111/j.1542-4758.2012.00683.x.
44. Pawlak, K., Mysliwiec, M. & Pawlak, D. (2012) Oxidized LDL to autoantibodies against oxLDL ratio – The new biomarker associated with carotid atherosclerosis and cardiovascular complications in dialyzed patients. Atherosclerosis 7, 112-116
45. Noori, N., Caulfield, M.P., Salameh, W.A., Reitz, R.E., Nicholas, S.B., Molnar, M.Z., Nissenson, A.R., Kovesdy, C.P. & Kalantar-Zadeh, K. (2011) Novel lipoprotein subfraction and size measurements in prediction of mortality in maintenance hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol, 6,2861-70
46. Kimura, H., Miyazaki, R., Imura, T., Masunaga, S., Shimada, A., Mikami, D., Kasuno K.,Takahashi, N., Hirano, T. & Yoshida, H. (2011) Smaller low-density lipoprotein, size as a possible risk factor for the prevalence of coronary artery diseases in haemodialysis patients: associations of cholesteryl ester transfer protein and the hepatic lipase gene polymorphism with low-density lipoprotein size. Nephrology (Carlton), 16, 558-66
47. Milionis, H.J., Elisaf, M.S., Tselepis, A., Bairaktari, E., Karabina, S.A. & Siamopoulos K.C. (1999) Apolipoprotein(a) phenotypes and lipoprotein(a) concentrations in patients with renal failure. Am J Kidney Dis, 33,1100-649
48. Schaefer, E.J., Lamon-Fava, S., Jenner, J.L., McNamara, J.R., Ordovas, J.M., DavisC.E.,Abolafia, J.M., Lippel, K. & Levy, R.I. (1994) Lipoprotein(a) levels and risk of, coronary heart disease in men. The lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial. JAMA,271,999-1003
49. Hirata, K., Kikuchi, S., Saku, K., Jimi, S., Zhang, B., Naito, S., Hamaguchi, H. & Arakawa, K.(1993) Apolipoprotein(a) phenotypes and serum lipoprotein(a) levels in maintenance hemodialysis patients with/without diabetes mellitus. Kidney Int, 44,1062-70
50. Kronenberg, F., König, P., Neyer, U., Auinger, M., Pribasnig, A., Lang, U., Reitinger, J.,Pinter, G., Utermann, G. & Dieplinger, H. (1995) Multicenter study of lipoprotein (a) and apolipoprotein(a) phenotypes in patients with end-stage renal disease treated by hemodialysis or continuous ambulatory peritoneal dialysis. J Am Soc Nephrol, 6,110-20
51. Kraft, H.G., Köchl, S., et al.  (2012) The apolipoprotein-(a) gene: a transcribed hypervariable locus controlling plasma lipoprotein( (a) concentration. Hum Genet, 90,220-30
52. Kronenberg, F., Neyer, U., Lhotta, K., Trenkwalder, E., Auinger, M., Pribasnig, A., Meisl,T., König, P. & Dieplinger, H. (1999) The low molecular weight apo(a) phenotype is an independent predictor for coronary artery disease in hemodialysis patients: a prospective follow-up. J Am Soc Nephrol, 10,1027-36
53. Longenecker, J.C., Coresh, J., Powe, N.R., Levey, A.S., Fink, N.E., Martin, A. & Klag, M.J. (2002) Traditional cardiovascular disease risk factors in dialysis patients compared with the general population: the CHOICE Study. J Am Soc Nephrol, 13,1918-27
54. Valencia, C.A. & Cruz, J. (2008) [Safety and effectiveness of nicotinic acid in the management of patients with chronic renal disease and hyperlipidemia associated to hyperphosphatemia]. Nefrologia, 28, 61-6
55. Shahbazian, H., Zafar Mohtashami, A., Ghorbani, A., Abbaspour, M.R. Hayati, F. & Lashkarara, G.R. (2011) Oral nicotinamide reduces serum, phosphorus, increases HDL, and induces thrombocytopenia in hemodialysis patients- a double-blind randomized clinical trial. Nefrologia, 31, 58-65
56. Block, G.A., Raggi, P., Bellasi, A., Kooienga, L. & Spiegel, D.M. (2007) Mortality effect of coronary calcification and phosphate binder choice in incident hemodialysis patients.Kidney Int, 71,438-41
57. Suki, W.N., Zabaneh, R., Cangiano, J.L., Reed, J., Fischer, D., Garrett, L., Ling, B.N. Chasan-Taber, S., Dillon, M.A., Blair, A.T. & Burke, S.K. (2007) Effects of sevelamer and calcium-based phosphate binders on mortality in hemodialysis patients. Kidney Int, 72,1130-7
58. Yamada, K., Fujimoto, S., Tokura, T., Fukudome, K., Ochiai, H., Komatsu, H., Sato, Y,Hara, S. & Eto, T. (2005) Effect of sevelamer on dyslipidemia and chronic inflammation in maintenance hemodialysis patients. Ren Fail, 27, 361-5
59. Limori, S., Mori, Y., Akita, W., Takada, S., Kuyama, T., Ohnishi, T., Shikuma, S., Ishigami-J., Tajima, M., Asai, T., Okado, T., Kuwahara, M., Sasaki, S. & Tsukamoto, Y. (2012) Effects of sevelamer hydrochloride on mortality, lipid abnormality and arterial stiffness in hemodialyzed patients: a propensity-matched observational study. Clin Exp Nephrol, 512-18
60. Guarnieri, G., Biolo, G., Vinci, P., Massolino, B. & Barazzoni, R. (2007) Advances in carnitine in chronic uremia. J Ren Nutr, 17,23-9
61. Emami Naini, A., Moradi, M., Mortazavi, M., Amini Harandi, A., Hadizadeh, M., Shirani,F., Basir Ghafoori, H. & Emami Naini, P. (2012) Effects of Oral L-Carnitine Supplementation on Lipid Profile, Anemia, and Quality of Life in Chronic Renal Disease Patients under Hemodialysis: A Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled- Trial. J Nutr Metab,510483
62. Hurot, J.M., Cucherat, M., Haugh, M. & Fouque, D. (2002) Effects of L-carnitine supplementation- in maintenance hemodialysis patients: a systematic review. J Am Soc Nephrol, 13,708-14
63. Bosch, T., Thiery, J., Gurland, H.J. & Seidel, D. (1993) Long-term efficiency, biocompatibility- and clinical safety of combined simultaneous LDL-apheresis and haemodialysis in patients with hypercholesterolaemia and end-stage renal failure. Nephrol Dial Transplant, 8,1350-8
64. Eisenhauer, T., Müller, U., Schuff-Werner, P., Armstrong, V.W., Bosch, T., Thiery, J.Gurland, H. & Seidel, D. (1991) Simultaneous heparin extracorporeal LDL precipitation and hemodialysis. First clinical experience. ASAIO Trans, 37,494-6