The kidney project: Οι πρόσφατες εξελίξεις στο βιοτεχνητό νεφρό

Τα ευρήματα, που δημοσιεύθηκαν στο Nature Communications στις 29 Αυγούστου 2023, αποτελούν ένα σημαντικό βήμα προς τα εμπρός για το The Kidney Project.

Η θεραπεία για τη Χρόνια Νεφρική Νόσο Τελικού Σταδίου είναι η μεταμόσχευση νεφρού, η οποία όμως περιορίζεται από την ύπαρξη διαθεσιμότητας μοσχευμάτων και των επιπλοκών της ίδιας της μεταμόσχευσης. Εναλλακτικά, ένα εμφυτεύσιμο βιοτεχνητό νεφρό θα μπορούσε να αντιμετωπίσει και τα δύο αυτά προβλήματα, ενώ παράλληλα θα βελτίωνε τη ποιότητα και τη διάρκεια ζωής του ασθενούς.

Ένα εμφυτεύσιμο βιοτεχνητό νεφρό απαιτεί ένα βιοαντιδραστήρα ο οποίος θα περιέχει νεφρικά κύτταρα τα οποία θα μιμούνται τη λειτουργία των κυττάρων του νεφρού, όπως δηλαδή το να διυλίζουν το νερό και τα υγρά ενώ να έχουν παράλληλα και μεταβολικές και ενδοκρινολογικές λειτουργίες.

Στη δημοσίευση, που έγινε στο Nature Communications παρέχεται μια απόδειξη της θεωρίας αυτής, με τη χρήση ενός εμφυτεύσιμου βιοαντιδραστήρα που περιέχει μεμβράνες νανοπόρων σιλικόνης, οι οποίες προσφέρουν ανοσοπροστασία στα ανθρώπινα επιθηλιακά κύτταρα. Μετά την εμφύτευση σε χοίρους χωρίς συστηματική αντιπηκτική ή ανοσοκατασταλτική θεραπεία για 7 μέρες, αποδείχτηκε ότι τα κύτταρα διατήρησαν > 90% της βιωσιμότητας και λειτουργίας τους, με φυσιολογική ή αυξημένη έκφραση του γονιδίου μεταφορέα και ενεργοποίησης της βιταμίνης D. Παρόλο που η εμφύτευση έγινε σε μοντέλο ξενομοσχεύματος, τα κύτταρα εμφάνισαν ελάχιστη καταστροφή και τα επίπεδα κυτοκίνης του λήπτη (χοίρου) δεν έδειξαν υπεροξεία απόρριψη. Αυτά τα αρχικά δεδομένα επιβεβαιώνουν την πιθανή σκοπιμότητα δημιουργίας ενός εμφυτεύσιμου βιοαντιδραστήρα νεφρικών κυττάρων με τη χρήση μεμβρανών νανοπόρων σιλικόνης.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Περισσότερα από 2 εκατομμύρια άτομα παγκοσμίως λαμβάνουν θεραπεία για τη Χρόνια Νεφρική Νόσο Τελικού Σταδίου (ΧΝΝΤΣ), η οποία έχει αυξητικές τάσεις λόγω της αυξημένης εκδήλωσης σακχαρώδη διαβήτη και υπέρτασης. Παρόλο που η νεφρική μεταμόσχευση παρέχει άριστα αποτελέσματα θεραπείας, με ποσοστό 5ετούς επιβίωσης για >80% των ληπτών μοσχευμάτων από ζώντες δότες, η μακροχρόνια ανοσοκαταστολή οδηγεί σε σοβαρές επιπλοκές της υγείας και η απόρριψη του μοσχεύματος είναι μια διαρκής ανησυχία για την εξέλιξη της μεταμόσχευσης.

Επιπλέον, η ζήτηση για δωρεές οργάνων υπερέχει κατά πολύ της προσφοράς μοσχευμάτων, με μόλις λίγο περισσότερες από 20.000 μεταμοσχεύσεις νεφρού ετησίως στις ΗΠΑ, ενώ λιγότερο από το 20% αυτών που είναι στη λίστα αναμονής για ένα μόσχευμα, θα λάβουν ποτέ ένα ^1,7.!

Αυτό σημαίνει ότι περίπου μισό εκατομμύριο ασθενείς με ΧΝΝΤΣ στις ΗΠΑ εξαρτώνται αποκλειστικά απο τρισεβδομαδιαίες συνεδρίες αιμοκάθαρσης, μια απαραίτητη θεραπεία υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας με ποσοστό θνησιμότητας 60% στα 5 έτη¹. Η αιμοκάθαρση, υποκαθιστά μερικώς τη φυσιολογική λειτουργία των νεφρών και οι περισσότεροι ασθενείς στην αιμοκάθαρση αντιμετωπίζουν συμπτώματα και συνέπειες της ΧΝΝΤΣ, συμπεριλαμβανομένων των ενδοκρινικών και εγκεφαλικών δυσλειτουργιών^8,9,10.

Οι περιορισμοί στην υγεία του ασθενούς αλλά και στην ποιότητα ζωής του, λόγω της αιμοκάθαρσης, έχουν οδηγήσει σε ένα αυξημένο ενδιαφέρον για εναλλακτικές θεραπείες υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας.

Οι τρέχουσες προσεγγίσεις χρησιμοποιούν στρατηγικές βασισμένες στα κύτταρα για τη δημιουργία ενός πλήρως λειτουργικού οργάνου αντικατάστασης, ή φορητές συσκευές τεχνητού νεφρού που παρέχουν παρατεταμένη θεραπεία εκτός κλινικού περιβάλλοντος, ή βιοϋβριδικές συσκευές που χρησιμοποιούν κύτταρα και τεχνητά υλικά για να μιμηθούν τις λειτουργίες του σωληναρίου και του σπειράματος, αντίστοιχα.

Έχει αναφερθεί προηγούμενη επιτυχία με τη χρήση συσκευής υποβοήθησης εξωσωματικού νεφρικού σωληνίσκου (RAD) που περιέχει ανθρώπινα νεφρικά επιθηλιακά κύτταρα (HREC). Σε μια κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ, η προσθήκη του RAD στη θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης βελτίωσε την επιβίωση των ασθενών, μειώνοντας τον κίνδυνο θανάτου κατά 50%²⁴.

Η ομάδα του The Kidney Project έχει υιοθετήσει τη βιοϋβριδική προσέγγιση της RAD για την ανάπτυξη ενός πλήρως εμφυτεύσιμου βιοτεχνητού νεφρού (iBAK). Για να μιμηθεί τη φυσιολογία του ανθρώπινου νεφρώνα, οραματίστηκαν ένα iBAK που αποτελείται από ένα φίλτρο πυριτίου το οποίο θα μιμείται την επιλεκτική διαπερατότητα του σπειράματος, σε συνδυασμό με έναν ανοσοπροστατευτικό βιοαντιδραστήρα που περιέχει κύτταρα νεφρικών σωληναρίων για την επαναρρόφηση των ουσιών και του νερού και την αναδημιουργία της μεταβολικής και ενδοκρινολογικής λειτουργίας των νεφρικών σωληναρίων^25,26.

Στο προτεινόμενο iBAK, τα HREC ενσωματώνονται εντός του βιοαντιδραστήρα για να επεξεργάζονται συνεχώς το υπερδιήθημα από το φίλτρο και να επιστρέφουν επιλεκτικά ιόντα νατρίου και νερό πίσω στο κυκλοφορικό σύστημα για να εξασφαλίσουν ομοιόσταση υγρών. Οι τοξίνες και η περίσσεια διαλυμένων ουσιών συγκεντρώνονται στο υπόλοιπο νερό και κατευθύνονται στην ουροδόχο κύστη για απέκκριση. Χρησιμοποιώντας τεχνικές μικροκατασκευής ημιαγωγών, οι πλάκες πυριτίου έχουν σχεδιαστεί με ακρίβεια για να δημιουργούν με δυνατότητα αναπαραγωγής λεπτές (<1 μm) βιομιμητικές μεμβράνες που ενσωματώνουν μονοδιεσπαρμένους πόρους σχισμής νανοκλίμακας^27,28.

Αυτές οι μεμβράνες νανοπόρου πυριτίου (SNM) είναι μοναδικά κατάλληλες για να χρησιμεύσουν ως φράγμα αποκλεισμού λόγω της υψηλής μοριακής εκλεκτικότητάς τους^29,30. Επιπλέον, τα χαρακτηριστικά υψηλής μεταφοράς μάζας τους, σε συνδυασμό με κατάλληλες τεχνικές τροποποίησης της επιφάνειας για τη βελτίωση της βιοσυμβατότητας, επιτρέπουν τη διήθηση αίματος «χωρίς άντληση» αποκλειστικά με χρήση έμφυτης πίεσης καρδιακής διάχυσης^27,29

Προηγουμένως, περιγράφηκε την κατασκευή και τη δοκιμή εμφυτεύσιμων φίλτρων που κατασκευάστηκαν από SNM για την προσομοίωση σπειραματικής διήθησης³¹. Αυτά τα πρωτότυπα φίλτρα επέδειξαν επιτυχώς συνεχή υπερδιήθηση in vivo υπό την εγγενή διαφορά αρτηριοφλεβικής πίεσης του λήπτη σε ημίαιμους σκύλους που έλαβαν θεραπεία μόνο με αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες³¹.

Εδώ, γίνεται εστίαση στο συστατικό του βιοαντιδραστήρα του iBAK και περιγράφονται τα πρώτα βήματα στην ανάπτυξη μιας εμφυτεύσιμης συσκευής για την αναπαραγωγή βασικών λειτουργιών του νεφρικού σωληναρίου, η οποία προορίζεται να λειτουργεί τελικά παράλληλα με ένα εμφυτεύσιμο φίλτρο. Για να δειχθεί η πιθανή σκοπιμότητα ενός εμφυτεύσιμου βιοαντιδραστήρα, αποφασίστηκε πρώτα να διερευνηθεί η ικανότητα του SNM να διατηρεί πρωτογενή ανθρώπινα νεφρικά επιθηλιακά κύτταρα HREC in vivo χρησιμοποιώντας μόνο αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες και χωρίς ανοσοκαταστολή.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Οι μεμβράνες νανοπόρου σιλικόνης (SNM) προστατεύουν τα ανθρώπινα νεφρικά επιθηλιακά κύτταρα (HREC) in vitro από ανοσολογικούς διαμεσολαβητές, διασφαλίζοντας τη βιωσιμότητα και τη λειτουργία των κυττάρων.

Η αιμοσυμβατή ροή του εμφυτεύσιμου ενδοαγγειακού βιοαντιδραστήρα που περιέχει HREC, ελαχιστοποιεί την θρόμβωση και την ρύπανση από πρωτεϊνες.

Ένας βιοαντιδραστήρας που περιέχει SNM και HREC εμφυτεύτηκε επιτυχώς σε χοίρους και παρέμεινε χωρίς θρόμβους και λειτουργικός, χωρίς τη χρήση ανοσοκαταστολής ή συστηματικής αντιπηκτικής θεραπευτικής αγωγής, για έως και 7 ημέρες.

Επιστήμονες στο UC San Francisco εργάζονται σε μια νέα προσέγγιση για τη θεραπεία της νεφρικής ανεπάρκειας που θα μπορούσε μια μέρα να απαλλάξει τους ανθρώπους από το να χρειάζονται αιμοκάθαρση.

Τα ευρήματα, που δημοσιεύθηκαν στο Nature Communications στις 29 Αυγούστου 2023, αποτελούν ένα σημαντικό βήμα προς τα εμπρός για το The Kidney Project, του οποίου ηγούνται από κοινού ο Shuvo Roy, PhD (τεχνικός διευθυντής) του UCSF και ο William H. Fissell, MD του Πανεπιστημίου Vanderbilt.

Επικεντρωθήκαμε στην ασφαλή αναπαραγωγή των λειτουργιών ενός νεφρού. Το βιοτεχνητό νεφρό θα κάνει τη θεραπεία για νεφροπάθειες όχι μόνο πιο αποτελεσματική, αλλά και πιο ανεκτή και άνετη, είπε ο Shuvo Roy.

Τα πρώτα στοιχεία είναι ενθαρρυντικά, αλλά απομένουν μακροπρόθεσμες δοκιμές σε ζώα διάρκειας μηνών, πριν περάσουμε σε δοκιμές σε ανθρώπους.

ΠΗΓΗ: https://doi.org/10.1038/s41467-023-39888-2