Ουρικό οξύ και χρόνια νεφρική νόσος

Αν και το αυξημένο ουρικό οξύ ορού (Yπερουριχαιμία) αποτελεί πολύ συχνό εύρημα σε ασθενείς με Χρόνια Νεφρική Νόσο (ΧΝΝ), ιστορικά δεν υπήρξε ιδιαίτερο ενδιαφέρον για τη μελέτη του.

Πρόσφατα διαπιστώνεται αφύπνιση της επιστημονικής κοινότητας που διερευνά τον ρόλο της υπερουριχαιμίας στην εμφάνιση και εξέλιξη της ΧΝΝ. Σε προχωρημένα στάδια ΧΝΝ, ο επιπολασμός της υπερουριχαιμίας υπερβαίνει το 60%. Επιπλέον, η ΧΝΝ είναι ένας από τους συχνότερους παράγοντες κινδύνου για την ουρική αρθρίτιδα.

Δρ Νικολέττα Νικολοπούλου, Νεφρολόγος
Ευσταθία Τζιβίσκου, Νεφρολόγος
Σταματία Τζέμου, Νεφρολόγος
Σταματίνα Παπακωνσταντίνου, Νεφρολόγος

ΙΣΤΟΡΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ

Η υπερουριχαιμία και η σχετιζόμενη με αυτήν, ουρική αρθρίτιδα-ποδάγρα (πούς + ̉άγρα = παγίδα για τα πόδια), ήταν πάντα εκεί, συντρόφευαν και ταλαιπωρούσαν το ανθρώπινο είδος.

Η ποδάγρα αποτελεί την αρχαιότερη μορφή αρθρίτιδας που έχει περιγραφεί στον άνθρωπο μια και υπάρχουν ευρήματα τόφων ουρικών αλάτων σε αρθρώσεις αιγυπτιακής μούμιας στη νήσο Φίλες (4000 π.Χ.).

Η πρώτη τεκμηρίωση της ασθένειας έγινε επίσης στην Αίγυπτο το 2600 π.Χ. σε μία περιγραφή αρθρίτιδας στο μεγάλο δάκτυλο του ποδιού ενώ εκτενής αναφορά γίνεται από τον Ιπποκράτη τον 5ο αιώνα π.Χ (Ιπποκράτειος Ιατρική, Αφορισμοί, Τμήμα έκτο).

Με την ανακάλυψη του μικροσκοπίου από τον Antoni van Leeuwenhoek (1632-1723), έγινε η πρώτη περιγραφή των κρυστάλλων ουρικού οξέως σε παρασκεύασμα από ποδαγρικό τόφο και ακολούθως ο Σουηδός χημικός Carl Wilhelm Scheele (1742-1786) κατέδειξε κρυστάλλους ουρικού οξέως σε ανάλυση ουρόλιθου.

Ήδη από τον 19ο αιώνα υπήρξαν αναφορές για την σχέση μεταξύ της Υπερουριχαμίας και της Αρτηριακής Υπέρτασης (Frederick A. Mohamed, 1849-1884) ενώ o Sir Alfred Baring Garrod (1819-1907) στην ρηξικέλευθη για την εποχή εργασία του με τίτλο «Observations on the blood and urine of gout, rheumatism and Bright’s disease» (Medical Chirurgical Transactions 1848;31:83), διατυπώνει την βεβαιότητα πως η υπε- ρουριχαιμία σχετίζεται με την ποδάγρα και την ΧΝΝ. Η επιβεβαίωση των ισχυρισμών του Sir. Garrod έρχεται μετά από έναν αιώνα, με την περιγραφή πειραματικής πρόκλησης ποδάγρας μετά από ενδαρθρική έγχυση κρυστάλλων ουρικού οξέως.

Στην δεκαετία του ’60 ανακοινώνεται η πρώτη ιστολογική περιγραφή της ουρικής νεφροπάθειας με τα χαρακτηριστικά ευρήματα της σπειραματοσκλήρυνσης, διάμεσης ίνωσης, αρτηριοσκλήρυνσης και εναπόθεσης κρυστάλλων ουρικών αλάτων.

Από αιτιοπαθολογική σκοπιά, έγκαιρα αναγνωρίστηκε ο ρόλος των διαιτητικών παρεκκλίσεων στην εμφάνιση της ποδάγρας και αυτή συσχετίστηκε με τον έκλυτο βίο, τις καταχρήσεις και την ευζωία (Lifestyle disease). Τα παραπάνω ανέδειξαν την ποδάγρα ως «τον βασιλιά των ασθενειών», «την ασθένεια των βασιλέων», «την ασθένεια των πλουσίων».

ΣΥΓΧΡΟΝΕΣ ΑΝΤΙΛΗΨΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ ΤΗΣ ΥΠΕΡΟΥΡΙΧΑΙΜΙΑΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ

Το ουρικό οξύ στον άνθρωπο αποτελεί το τελικό προϊόν του μεταβολισμού των πουρινών.

Στην οδό αυτή, η οξειδάση της ξανθίνης (ΞΟ) καταλύει την τελική οξείδωση της υποξανθίνης και της ξανθίνης σε ουρικό οξύ, ένα ελάχιστα διαλυτό ασθενές οργανικό οξύ, το οποίο κυκλοφορεί στο αίμα ως ουρικό ανιόν.

Φαίνεται πως κατά την διάρκεια της εξέλιξης, τα πρωτεύοντα θηλαστικά και ο άνθρωπος, μέσα από γονιδιακές μεταλλάξεις, απώλεσαν την ικανότητα ηπατικής σύνθεσης της ουρικάσης που οδηγεί στην οξείδωση του ουρικού οξέως σε αλλαντοΐνη, μια υδατοδιαλυτή ένωση που αποβάλλεται απρόσκοπτα στα ούρα.

Ως αποτέλεσμα, οι άνθρωποι έχουν πολύ υψηλότερα επίπεδα ουρικού οξέος στον ορό από άλλα θηλαστικά και μπορούν εύκολα να αναπτύξουν υπερουριχαιμία.

Η υπερουριχαιμία μπορεί να οφείλεται σε αυξημένη παραγωγή ή σε μειωμένη έκκριση ουρικού οξέος. Ως υπερουριχαιμία ορίζεται η συγκέντρωση στον ορό που υπερβαίνει το σημείο διαλυτότητας σε pH 7,40 (6,8 mg/dL). Σε υψηλότερες συγκεντρώσεις, οι κρύσταλλοι του ουρικού μονονατρίου καθιζάνουν στους ιστούς των αρθρώσεων και προκαλούν ουρική αρθρίτιδα.

Περίπου τα 2/3 του φορτίου ουρικού οξέος προέρχεται από εσωτερικές πηγές (ήπαρ, μύες, έντερο) και το 1/3 από διαιτητικές πηγές, όπως φρουκτόζη, αλκοόλ και τροφές πλούσιες σε πουρίνες (κρεατικά και θαλασσινά).

Η υψηλή πρόσληψη φρουκτόζης (π.χ. σιρόπι καλαμποκιού ή διάφορα αναψυκτικά) μπορεί να προκαλέσει εξάντληση της ενδοκυττάριας τριφωσφορικής αδενοσίνης, προαγωγή της αποδόμησης νουκλεοτιδίων και σχηματισμό ουρικού οξέος. Ως εκ τούτου, η θεραπεία μείωσης ουρικού οξέος σχεδόν πάντα περιλαμβάνει αλλαγές στη διατροφή και τον τρόπο ζωής.

Οι νεφροί είναι υπεύθυνοι για το μεγαλύτερο μέρος της ημερήσιας απέκκρισης του ουρικού οξέως (65-80%), ενώ το υπόλοιπο (20-35%) εκκρίνεται μέσω του γαστρεντερικού σωλήνα. Το ουρικό οξύ διηθείται ελεύθερα από το σπείραμα, αλλά επαναρροφάται από το εγγύς σωληνάριο και τελικώς η κλασματική απέκκριση του είναι <10%.

Ο σωληναριακός χειρισμός του ουρικού οξέος περιλαμβάνει επαναρρόφηση και έκκριση στο εγγύς σωληνάριο, διαδικασίες που διαμεσολαβούνται από ορισμένες πρωτεΐνες μεταφοράς οργανικών οξέων, συγκεκριμένα το URAT1 (μεταφορέας ουρίας 1, κωδικοποιημένος από SLC22A12) και GLUT9 (μεταφορέας γλυκόζης 9, κωδικοποιημένος από SLC2A9).

Έχει αποδειχθεί ότι σε περίπου 90% των περιπτώσεων, η υπερουριχαιμία οφείλεται σε μειωμένη νεφρική απέκκριση.

ΥΠΕΡΟΥΡΙΧΑΙΜΙΑ ΚΑΙ ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ

Δεν υπάρχει αμφιβολία για την ισχυρή σχέση μεταξύ υπερουριχαιμίας και ΧΝΝ.

Τις τελευταίες δύο δεκαετίες, η υπερουριχαιμία έγινε αποδεκτή ως παράγοντας κινδύνου εμφάνισης και εξέλιξης της ΧΝΝ, αλλά η αιτιότητα δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί.

Μέχρι πρόσφατα επικρατούσε η ιστορική πεποίθηση πως δεν υφίσταται ουρική νεφροπάθεια και η υπερουριχαιμία προκαλεί απλώς νεφρολιθίαση ουρικού οξέος ή οξεία νεφρική βλάβη στο σύνδρομο λύσης όγκου.

Πρόσφατες επιδημιολογικές μελέτες σε ανθρώπους και ευρήματα από πειραματικά μοντέλα σε ζώα, ανέδειξαν την άμεση εμπλοκή του ουρικού οξέως στην παθογένεση της ΧΝΝ και σε άλλα εξωνεφρικά νοσήματα με μηχανισμούς που συνοψίζονται στο Σχήμα 1.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ

Πολλές επιδημιολογικές μελέτες στο γενικό πληθυσμό και σε ασθενείς με ΧΝΝ δείχνουν ότι το ουρικό οξύ είναι ένας μείζων, ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση και εξέλιξη της νεφρικής νόσου. Αυτή η συσχέτιση είναι έκδηλη και σε μελέτες με ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ).

Σε πρόσφατη μετά-ανάλυση που περιελάμβανε 13 μελέτες παρατήρησης με περισσότερους από 190.000 ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η παρουσία υπερουριχαιμίας ήταν ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για την ανάπτυξη ΧΝΝ. Αυτά τα ευρήματα εδραιώνουν την ισχυρή αιτιολογική σχέση της υπερουριχαιμίας με την εμφάνιση νεφροπάθειας σε υγιή άτομα.

Ωστόσο, ο ρόλος της υπερουριχαιμίας στην εξέλιξη της ήδη εγκατεστημένης ΧΝΝ απομένει να διευκρινιστεί, μια και τα αποτελέσματα μελετών δευτερογενούς προφύλαξης παραμένουν αμφιλεγόμενα.

Συγκεκριμένα, στη μελέτη Modification of Diet in Renal Disease, 838 ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου 3-4 παρακολουθήθηκαν για 10 χρόνια και η υπερουριχαιμία δεν συσχετίστηκε σημαντικά με την ανάπτυξη της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου (ΤΣΧΝΝ-ESRD). Παρόλα αυτά, άλλες μελέτες αναδεικνύουν την υπερουριχαιμία σε ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου που συμβάλλει στην εξέλιξη της ΧΝΝ, ειδικά σε ασθενείς με IgA νεφροπάθεια.

Ανάλογη συσχέτιση βρέθηκε επίσης, μεταξύ των επιπέδων ουρικού οξέος και της εξέλιξης της διαβητικής νεφροπάθειας. Σε άτομα, τόσο με ΣΔ τύπου 1, όσο και ΣΔ τύπου 2, το αυξημένο ουρικό οξύ στον ορό, ακόμη και όταν βρίσκεται εντός της φυσιολογικής κλίμακας, είναι ισχυρός προγνωστικός παράγοντας για την ανάπτυξη της ΧΝΝ.

Ωστόσο, όταν τα άτομα αναπτύξουν ΤΣΧΝΝ, υπάρχει μια αντίστροφη καμπύλη J, στην οποία τόσο τα υψηλά όσο και τα χαμηλότερα επίπεδα ουρικού οξέος συμβάλλουν σε αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο και θνησιμότητα. Αυτή η τελευταία διαπίστωση δεν είναι αντίθετη με την, κατά τα φαινόμενα παράδοξη, «αντίστροφη» επιδημιολογική συσχέτιση που έχει παρατηρηθεί και για άλλους δείκτες καρδιαγγειακού κινδύνου, όπως η υπέρταση και η παχυσαρκία.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Σήμερα, εκτός από τις τροποποίηση της διατροφής και του τρόπου ζωής, οι κύριες διαθέσιμες επιλογές για τη μείωση του ουρικού οξέως είναι οι αναστολείς της ξανθίνο-οξειδάσης (ΞΟ): αλλοπουρινόλη και φεβουξοστάτη. Η αλλοπουρινόλη είναι γενικά ασφαλές φάρμακο, αλλά περίπου το 2% των ασθενών εμφανίζουν αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Σπάνια μπορεί να οδηγήσει σε θανατηφόρο σύνδρομο Stevens – Johnson.

Οι παρενέργειες της αλλοπουρινόλης μπορεί να σχετίζονται με τη δόση (π.χ. γαστρεντερική δυσανεξία και εξανθήματα). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται συχνότερα στη ΧΝΝ επειδή η αλλοπουρινόλη και ο μεταβολίτης της, οξυπουρινόλη, μπορεί να συσσωρεύονται σε άτομα με χαμηλή GFR. Η φεβουξοστάτη είναι ένας νέος, μη-πουρινικός αναστολέας της ΞΟ, με χημική δομή διαφορετική από την αλλοπουρινόλη, ο οποίος δεν φαίνεται να σχετίζεται με το σύνδρομο Stevens-Johnson μέχρι σήμερα.

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η ανωμαλία της ηπατικής λειτουργίας, η διάρροια, ο πονοκέφαλος, η ναυτία και το εξάνθημα.

Οι αναστολείς της ΞΟ μπορούν να αυξήσουν τα επίπεδα της ξανθίνης στα ούρα, η οποία μπορεί να είναι νεφροτοξική. Ως εκ τούτου, σε ασθενείς με ΧΝΝ, οι αναστολείς της ΞΟ θα πρέπει να χορηγούνται σε αρχικά μικρή δόση, η οποία μπορεί να αυξηθεί σε 4-8 εβδομάδες.

Σε μια πρόσφατη μετά-ανάλυση, η οποία περιελάμβανε τυχαιοποιημένες μελέτες με περίπου 1000 ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου 3-5, βρέθηκε πως η θεραπεία με αλλοπουρινόλη σχετίζεται με σημαντική μείωση των επιπέδων ουρικού οξέος στον ορό και ευνοϊκή επίδραση στην αρτηριακή πίεση και στο eGFR, σε σύγκριση με τον μη υποβληθέντα σε αγωγή, πληθυσμό ελέγχου.

Ανάλογα είναι και τα αποτελέσματα από πρόσφατη τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, στην οποία αξιολογήθηκε η θεραπεία με φεβουξοστάτη. Η λοσαρτάνη, ένας αναστολέας του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης (ARB), έχει σημαντική νεφροπροστατευτική δράση στη διαβητική νεφροπάθεια. Επιπλέον, σε αντίθεση με άλλους ARBs, η λοσαρτάνη έχει τη μοναδική ικανότητα να μειώνει τα επίπεδα ουρικού οξέος στον ορό, μειώνοντας την επαναρρόφηση, πιθανότατα με άμεση αναστολή του URAT1 στο εγγύς σωληνάριο.

Οι νεώτεροι αναστολείς SGLT2 που χρησιμοποιούνται για την βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου, μειώνουν επίσης τα επίπεδα ουρικού οξέος στον ορό, πιθανώς με έμμεση (μέσω γλυκοζουρίας) ενεργοποίηση της απέκκρισης του ουρικού οξέως με τη μεσολάβηση του GLUT9 και πιθανώς επιβραδύνουν την εξέλιξη της νεφρικής νόσου σε ασθενείς με ΣΔ.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Υπάρχουν σοβαρές πειραματικές και επιδημιολογικές ενδείξεις καθώς και αρκετές κλινικές δοκιμές που υποστηρίζουν την σχέση της υπερουριχαιμίας με τη ΧΝΝ και ότι η θεραπεία μείωσης ουρικού οξέος μπορεί να αποτρέψει/επιβραδύνει την πρόοδο της ΧΝΝ.

Εν αναμονή των αποτελεσμάτων από μεγάλες, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες δοκιμές για τη θεραπεία της υπερουριχαιμίας και τον ρόλο της στην πρωτογενή ή δευτερογενή προφύλαξη από ΧΝΝ που βρίσκονται σε εξέλιξη σε πληθυσμούς με υπέρταση ή διαβητική νεφροπάθεια και παρά τις σοβαρές ενδείξεις ότι φάρμακα μείωσης ουρικού οξέος θα μπορούσαν να συμβάλλουν στην αντιμετώπιση της ΧΝΝ, η χορήγησή τους σε περιπτώσεις ασυμπτωματικής υπερουριχαιμίας σε ασθενείς με ΧΝΝ, δεν κρίνεται σκόπιμη.

Τέλος, στις περιπτώσεις της συμπτωματικής υπερουριχαιμίας (ποδάγρα και/ή νεφρολιθίαση), η τροποποίηση του τρόπου ζωής και της δίαιτας σε συνδυασμό με την κατάλληλη θεραπεία για την ουρική αρθρίτιδα και τη λιθίαση του ουρικού οξέος, αποτελούν σήμερα την μοναδική στρατηγική για τη μείωση του κινδύνου ανάπτυξης ή εξέλιξης της ΧΝΝ.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

• Johnson RJ, Nakagawa T, Jalal D, Sánchez-Lozada LG, Kang D-H, Ritz E. Uric acid and chronic kidney disease: which is chasing which? Nephrology Dialysis Transplantation. 2013;28(9):2221-2228. doi:10.1093/ndt/gft029.
• Eleftheriadis T, Golphinopoulos S, Pissas G, Stefanidis I. Asymptomatic hyperuricemia and chronic kidney disease: Narrative review of a treatment controversial. Journal of Advanced Research. 2017;8(5):555-560. doi:10.1016/j.jare.2017.05.001.
• Kuwabara M. Hyperuricemia, Cardiovascular Disease, and Hypertension. Pulse. 2016;3(3-4):242-252. doi:10.1159/000443769.

ΠΗΓΗ: DIALYSIS LIVING