Επίδραση των φλαβονοειδών στο οξειδωτικό στρες στην Χρόνια Νεφρική Νόσο

Το οξειδωτικό στρες ορίζεται ως η ανισορροπία μεταξύ της παραγωγής και συσσώρευσης οξειδωτικών μορίων σε κύτταρα και ιστούς και της ικανότητας των αντιοξειδωτικών μορίων να αποτοξινώνουν αυτά τα μόρια και να διορθώσουν τις βλάβες που προκαλούν^[1].

Ν. Χαντάντ, Σ. Τζιμίκας, Α. Βαγγοπούλου, Δ.Μακρίδης, Θ.Παπατόλιος, Τ.Φούντογλου, Δ. Καρασαββίδου
Νεφρολογικό Τμήμα, Μ.Τ.Ν “Χ.Κατσίνας”, Μποδοσάκειο Νοσοκομείο Πτολεμαΐδας

Τα οξειδωτικά μόρια χωρίζονται στα είδη δραστικών μορφών οξυγόνου (Reactive Oxygen Species, ROS) και στα είδη δραστικών μορφών αζώτου (Reactive Nitrogen Species, RNS). Τα ROS/RNS συντίθενται μέσα στα κύτταρα των αερόβιων μηχανισμών, η σύνθεση τους είναι συνεχής και λαμβάνει χώρα κάτω από φυσιολογικές ή παθολογικές συνθήκες. Τα αντιοξειδωτικά είναι ενδογενή ή διαιτητικά εξωγενή χορηγούμενα μόρια.

Ο κύριος λόγος που προκαλείται το οξειδωτικό στρες είναι η συσσώρευση των οξειδωτικών μορίων μέσα στα κύτταρα όπου βλάπτουν όλα τα συστατικά των κυττάρων, όπως τις πρωτεΐνες, τα λιπίδια και το DNA, γεγονός που οδηγεί σε κυτταρικό θάνατο.

Ένας άλλος λόγος είναι η μειωμένη σύνθεση αντιοξειδωτικών παραγόντων (π.χ μετάλλαξη) ή η μειωμένη πρόσληψη τροφών που είναι πλούσιες σε βιταμίνη C, E, φλαβονοειδή και πολυφαινόλες^{[2] [1]} .

Το οξειδωτικό στρες εμπλέκεται σε πολλά νοσήματα, όπως στον σακχαρώδη διαβήτη^[3], στην αθηροσκλήρωση^[4], στη χρόνια φλεγμονή^[5], στον καρκίνο^[6] και στη χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ)^[2]. Είναι παρόν σε όλα τα στάδια της ΧΝΝ, ξεκινάει από τα αρχικά στάδια, σταδιακά αυξάνεται μαζί με την νεφρική δυσλειτουργία και επιδεινώνεται περαιτέρω με την αιμοκάθαρση (ΑΚ).

ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟ STRESS ΚΑΙ ΧΝΝ

Το οξειδωτικό στρες προκαλεί σοβαρές βλάβες και στον υγιή νεφρό. Οι βλάβες αυτές είναι παρόμοιες με αυτές που υπάρχουν στο νεφρό με ΧΝΝ^[2]. Δημιουργείται έτσι ένας φαύλος κύκλος, με το οξειδωτικό στρες να παίζει σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη της ΧΝΝ αλλά και η ΧΝΝ να επιδεινώνει τα ήδη αυξημένα επίπεδα του οξειδωτικού στρες. Η ΧΝΝ συνοδεύεται από έντονη οξείδωση των πρωτεϊνών, λιπιδίων και υδατανθράκων η οποία οδηγεί σε υπεροξείδωση των λιπιδίων και συσσωρεύση προϊόντων προχωρημένης γλυκοζυλίωσης με αποτέλεσμα την σοβαρή βλάβη στους ιστούς.

Τα οξειδωτικά μόρια προκαλούν προοδευτική βλάβη στον νεφρό με αποτέλεσμα την νεφρική ισχαιμία και αυτό με την σειρά του προκαλεί σπειραματική βλάβη, απόπτωση και κυτταρικό θάνατο.

Τα λευκοκύτταρα που δημιουργούνται, είτε κάτω από φυσιολογικές είτε παθολογικές συνθήκες, διηθούν το νεφρό και αποτελούν τη βασική αιτία δημιουργίας ROS/RNS. Πιο συγκεκριμένα, η συσσώρευση των ROS, ειδικά του ανιόντος του σουπεροξειδίου (O2-), οδηγεί σε αδρανοποίηση και ανεπάρκεια του μονοξειδίου του αζώτου (NO). Το ΝΟ παίζει σημαντικό ρόλο ως αντιοξειδωτικό μόριο προστατεύοντας τη λειτουργία των νεφρών, αυξάνει τη νεφρική ροή αίματος και την αρτηριακή πίεση, ρυθμίζει τη σπειραματική διήθηση και διατηρεί τα υγρά και τους ηλεκτρολύτες σε ομοιοστασία. Η ανεπάρκεια του ΝΟ και τα υψηλά επίπεδα του (O2-) στο πλάσμα συμβάλλουν στη δημιουργία οξειδωτικών βλαβών και στην εξέλιξη της ΧΝΝ^[7].

Επίσης, το οξειδωτικό στρες έχει συσχετιστεί με:

• την νεφρική αναιμία,
• τον υποσιτισμό,
• την αμυλοείδωση από β2-μικροσφαιρίνη
• και τις καρδιαγγειακές παθήσεις.

Οι παραπάνω παθήσεις οδηγούν σε αυξημένα επίπεδα θνητότητας στους ασθενείς με ΧΝΝ ^[8], καθώς παρουσιάζουν καρδιαγγειακά συμβάματα δέκα φορές συχνότερα συγκριτικά με το γενικό πληθυσμό^[2].

ΑΙΜΟΚΑΘΑΡΣΗ – ΠΕΡΙΤΟΝΑΪΚΗ ΚΑΘΑΡΣΗ ΚΑΙ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟ STRESS

Οι ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε κάποια μέθοδο υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας είτε αυτή είναι αιμοκάθαρση είτε είναι ΠΚ έχουν αυξημένο οξειδωτικό στρες αλλά και ελαττωμένους αντιοξειδωτικούς μηχανισμούς.

Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε ΑΚ είναι περισσότερο εκτεθειμένοι στο οξειδωτικό στρες από αυτούς που υποβάλλονται σε ΠΚ. Αυτό συμβαίνει αρχικά λόγω της ενεργοποίησης των λευκοκυττάρων. Η ενεργοποίηση τους γίνεται με την έκθεση του αίματος στα ξένα σώματα όπως οι συνδέσεις και οι μεμβράνες διάλυσης και στη συνέχεια γίνεται παραγωγή των ROS/RNS.

Ο δεύτερος λόγος, είναι τα μειωμένα αντιοξειδωτικά μόρια και κυρίως η βιταμίνη C (ασκορβικό οξύ). Αυτό συμβαίνει επειδή η Βιταμίνη C καθαίρεται κατά την διάρκεια της ΑΚ λόγω του μικρού μοριακού της βάρους, πρόκειται για υδατοδιαλυτή ένωση και διαπερνάται με ευκολία από τους πόρους των μεμβρανών. Επίσης ένας άλλος λόγος είναι η φτωχή διατροφή των ασθενών σε φρούτα και λαχανικά για την αποφυγή του κινδύνου της υπερκαλιαιμίας^[7].

Σε σύγκριση με την ΑΚ, η ΠΚ είναι μια πιο βιοσυμβατή μέθοδος αιμοκάθαρσης και χαρακτηρίζεται από μια σημαντικά μειωμένη παραγωγή οξειδωτικών παραγόντων, αλλά όχι αμελητέα. Υπάρχουν συγκεκριμένοι παράγοντες που αυξάνουν το οξειδωτικό στρες ανάλογα με τη σύνθεση των διαλυμάτων που χρησιμοποιούνται στην ΠΚ.

Συγκεκριμένα, τα διαλύματα με χαμηλό pH και αυξημένη συγκέντρωση γαλακτικού και γλυκόζης είναι υπεύθυνα για τη συσσώρευση οξειδωτικών προϊόντων. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι όταν τα μεσοθηλιακά κύτταρα του περιτοναίου εκτίθενται σε διαλύματα δεξτρόζης ή icodextrin έστω για μία ώρα, παράγονται ROS, το οποίο οδηγεί σε αύξηση του οξειδωτικού στρες.

Η γλυκόζη είναι μια αρκετά ενεργή ουσία που μπορεί να υποστεί διάφορες τροποποιήσεις, όπως είναι η αποδόμησή της κάτω από τις συνθήκες αποστείρωσης και αποθήκευσης των διαλυμάτων που χρησιμοποιούνται. Τα προϊόντα της αποδόμησης συμμετέχουν σε μια σειρά αντιδράσεων μέσα στην περιτοναϊκή κοιλότητα, με αποτέλεσμα την παραγωγή AGEs (Advanced glycation end products) προϊόντων, που προκαλούν φλεγμονή και συμβάλλουν στην ενίσχυση του οξειδωτικού στρες.

Η χρόνια φλεγμονή λόγω της μακροχρόνιας χρήσης των διαλυμάτων προκαλεί σοβαρές δομικές και λειτουργικές αλλαγές στην περιτοναϊκή μεμβράνη και αυτό οδηγεί στη μείωση της υπερδιήθησης και χρησιμότητας της τεχνικής. Επιπλέον, το οξειδωτικό στρες συνδέεται με τις συχνές περιτονίτιδες^[9].

ΦΛΑΒΟΝΟΕΙΔΗ ΚΑΙ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟ STRESS

Ο όρος φλαβονοειδή αναφέρεται σε χιλιάδες φυτικές ενώσεις με μια κοινή βασική δομή, το φαινυλοχρωμάνιο, το οποίο επιτρέπει τη δημιουργία πολλαπλών υποκατηγοριών φλαβονοειδών, όπως των φλαβονολών, των φλαβονών, των κατεχινών, των ανθοκυανιδινών, των ισοφλαβονών, των διϋδροφλαβονολών και των χαλκόνων ^[10].

Διάφορες ποσότητες αυτών των ενώσεων βρίσκονται μεταξύ άλλων σε:

• λαχανικά,
• φρούτα,
• ξηρούς καρπούς,
• μπαχαρικά,
• βότανα,
• κόκκινο κρασί
• και τσάι ^[10]

Τα φλαβονοειδή είναι μια από τις κύριες κατηγορίες πολυφαινολών, οι οποίες έχουν πολλές φαρμακευτικές δραστηριότητες, έχουν αντιοξειδωτική δράση ^[10][11] και είναι γνωστό ότι προάγουν την καρδιαγγειακή υγεία, όπως επίσης έχουν αντιυπερτασική ιδιότητα λόγω το ότι προκαλούν διούρηση και νατριούρηση μειώνοντας την αρτηριακή πίεση. Τέλος έχει βρεθεί ότι έχει αντιδιαβητική αλλά και αντιφλεγμονώδη ιδιότητα ^[12].

Τα φλαβονοειδή είναι μια κατηγορία πολυφαινολικών ενώσεων με δομή βενζο-γ-πυρόνης που αντιπροσωπεύεται σε μεγάλο βαθμό σε φυτά, υπεύθυνα για διάφορες φαρμακολογικές δραστηριότητες. Αυτές οι ουσίες έχουν διερευνηθεί λόγω των πιθανών οφελών τους στην υγεία ως αντιοξειδωτικών.

ΦΛΑΒΟΝΟΕΙΔΗ ΚΑΙ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟ STRESS ΣΤΗ ΧΝΝ

Τελευταία, η επιστημονική κοινότητα έχει στρέψει την προσοχή της στις φυσικές ουσίες με αντιφλεγμονώδεις και αντιοξειδωτικές δράσεις, εκτός από τα ενδογενή αντιοξειδωτικά. Αυτές οι φυτικές ουσίες έχουν δείξει θετικά αποτελέσματα στη θεραπεία της ΧΝΝ, τόσο in vitro όσο και in vivo. Πολλές από αυτές τις ενώσεις έχει αποδειχθεί ότι μειώνουν την φλεγμονώδη κατάσταση μέσω διαμόρφωσης της εξαρτώμενης από ΝΡ-κΒ οδού (Ο πυρηνικός παράγοντας κΒ), μειώνοντας τα επίπεδα των κυτοκινών και των προ-φλεγμονωδών ενζύμων^[13][14]. Άλλες ενώσεις έχουν άμεσες ιδιότητες σάρωσης ROS, λόγω της μοριακής τους δομή ή των έμμεσων αντιοξειδωτικών αποτελεσμάτων που προκαλούνται από την αύξηση των αντιοξειδωτικών ενζύμων (π.χ. φλαβονοειδή και πολυφαινόλες που έχουν φυτική προέλευση).

Αρκετοί διατροφικοί μεταβολίτες των φυτών, φαίνεται να είναι αποτελεσματικοί στην ΧΝΝ.

Στην κινέζικη φυτική ιατρική έχουν χρησιμοποιηθεί αρκετοί φυσικοί παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των φλαβονοειδών (ή βιοφλαβονοειδών), οι οποίοι σχηματίζουν μια σημαντική ομάδα δευτερογενών μεταβολιτών φυτών. Τα φλαβονοειδή έχουν σημαντικές επιπτώσεις στη νεφρική φυσιολογία και διαθέτουν διουρητικές ιδιότητες, καθώς και νευροπροστατευτική δράση στην ΟΝΒ και στη ΧΝΝ.Επίσης, έχει αποδειχθεί ότι ο ρόλος της διατροφής στη ρύθμιση των επιπέδων ουραιμικών τοξινών που προέρχονται από το έντερο είναι ευεργετικός σε ασθενείς με ΧΝΝ^[13]. Έχει βρεθεί ότι υπάρχει μια σύνδεση μεταξύ του νεφρού και του εντέρου. Στην πραγματικότητα, τα αυξημένα επίπεδα ουρίας σε ασθενείς με ΧΝΝ και η ευνοϊκή μεταβολή του μικροβίου του εντέρου μπορούν να οδηγήσουν σε αύξηση της διαπερατότητας και μεταβολές του εντερικού επιθηλιακού φραγμού. Για αυτόν τον λόγο, είναι απαραίτητο να διατηρηθεί η ποιότητα του μικροβίου του εντέρου μέσω της διατροφής, δηλαδή με την εισαγωγή της σωστής ποσότητας τροφής σε πρωτεΐνες και αντιόξινα.

Έχει επίσης παρατηρηθεί ότι μια δίαιτα πλούσια σε φλαβονοειδή μειώνει τα επίπεδα PCS (p-cresol sulfate) κατά περίπου 30-35% σε ασθενείς με ΧΝΝ μετά από μία μόνο εβδομάδα διαιτητικής θεραπείας.

Επιπλέον, παρουσιάστηκαν στοιχεία ότι η μείωση της ουραιμικής τοξίνης οφειλόταν σε μείωση του επιπέδου της ουρίας που επιτεύχθηκε με τη χρήση φυτού που προέρχεται από τη διατροφική θεραπεία. Ομοίως, η συμπλήρωση λιπαρών οξέων βραχείας αλυσίδας (π.χ. οξικό οξύ, βουτυρικό οξύ, προπιονικό οξύ και κορεσμένα λίπη) έχει δείξει ευεργετική επίδραση στις φλεγμονώδεις παραμέτρους και στις ουραιμικές τοξίνες που προέρχονται από το έντερο σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ΑΚ^[13].

Ένας άλλος κύριος μηχανισμός δράσης των φλαβονοειδών είναι ο αντίκτυπος στον εκρηκτικό καταρράκτη και στις οξειδωτικές διαταραχές, σε διάφορες οδούς. Διαθέτουν επίσης σημαντικές αντι-αποπτωτικές και αντι-βρωτικές ιδιότητες, αναστέλλοντας την ΕΜΤ (Epithelial to mesenchymal transition) και παρεμποδίζοντας τη σήμανση TGF-β1 / Smad, η οποία μπορεί να διαδραματίσει ουσιαστικό ρόλο στη νευροπροστατευτική τους δράση στην XNN.

Διάφορα φλαβονοειδή αναπτύσσουν επίσης αντικαρκινική δράση σε κύτταρα νεφρικού καρκινώματος, προκαλώντας διακοπή στον κύκλο του κυττάρου και αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο μέσω πολλών οδών και καταστολή του πολλαπλασιασμού των κυττάρων του νεφρικού καρκινώματος in vitro και in vivo. Αυτές οι αντικαρκινικές επιδράσεις σχετίζονται με ελάχιστη τοξικότητα σε φυσιολογικά κύτταρα^[12].

ΦΥΤΑ ΤΗΣ Δ. ΜΑΚΕΔΟΝΙΑΣ ΜΕ ΕΥΕΡΓΕΤΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ ΓΙΑ ΤΗ ΜΕΙΩΣΗ ΤΟΥ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟΥ STRESS

Υπάρχουν πολλά φυτά, τόσο στην Ελλάδα όσο και ειδικότερα στην περιοχή της Δυτικής Μακεδονίας, τα όποια τα καταναλώνουμε στην καθημερινή μας ζωή, έχουν ευεργετικές ιδιότητες και τα οποία απασχολούν την επιστημονική κοινότητα για τα πλεονεκτήματα της κατανάλωσης τους από τον άνθρωπο

Ένα από αυτά είναι το Μελισσόχορτο, το οποίο περιέχει το ροσμαρινικό οξύ και σε μία μελέτη ανασκόπησης χρησιμοποιήθηκε ως διάλυμα αιμοκάθαρσης.

Το αποτέλεσμα που παρατηρήθηκε ήταν η μείωση της φλεγμονώδους αντίδρασης που προκαλείται κατά την διάρκεια της αιμοκάθαρσης στα ενδοθηλιακά κύτταρα και λόγω αυτού μείωση του οξειδωτικού στρες^[15]. Ένα άλλο συστατικό του μελισσόχορτου είναι το καφεϊκο οξύ, για το οποίο παρατηρήθηκε σε μια μελέτη ότι μπορεί να ασκήσει προστατευτική επίδραση στη λειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων ρυθμίζοντας έτσι την απελευθέρωση ΝΟ. Η προκαλούμενη από το καφεϊκο οξύ παραγωγή ΝΟ μπορεί να περιορίσει την εξέλιξη της καρδιαγγειακής και της νεφρικής νόσου που σχετίζεται με το οξειδωτικό στρες, και που προκαλείται από το ενδοθηλιακό τραυματισμό[16]. Το τρίτο συστατικό του είναι η λουτεολίνη, ουσία που έχει αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες. Έχει βρεθεί ότι έχει προστατευτική επίδραση κατά την νεφρική βλάβη που προκαλείται από d-gal (d-γαλακτόζη) μειώνοντας έτσι το οξειδωτικό στρες και την φλεγμονώδη αντίδραση^[17].

Κάποιες άλλες αξιοσημείωτες ιδιότητες της λουτεολίνης είναι ότι έχει αντικαταθλιπτική, αντιεπιληπτική και αγχολυτική δράση, οι οποίες ενδεχομένως περιλαμβάνουν μηχανισμούς ρύθμισης της σηματοδότησης GABA[18]. Επίσης έχει βρεθεί ότι έχει ευεργετικά νευροπροστατευτικά αποτελέσματα τόσο in vitro όσο και in vivo. Υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι έχει αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες αναστέλλοντας τη σηματοδότηση πυρηνικού παράγοντα kappa B (NFkB) στα κύτταρα του ανοσοποιητικού^[19].

Ένα άλλο ενδιαφέρον φυτό με ευεργετικά οφέλη για τη μείωση του οξειδωτικού στρες, είναι η λαδανιά.

Η λαδανιά περιέχει την καμφερόλη, η οποία έχει ευεργετικές ιδιότητες τόσο για τις οξείες όσο και για τις χρόνιες φλεγμονώδεις νόσους άλλα κυρίως για τους καρκίνους. Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει μια αντίστροφη σχέση μεταξύ της πρόσληψης καμφερόλης και του καρκίνου. Η καμφερόλη μπορεί να βοηθήσει ενισχύοντας την αντιοξειδωτική άμυνα του σώματος ενάντια στις ελεύθερες ρίζες, οι οποίες προάγουν την ανάπτυξη καρκίνου^[20]. Σε μοριακό επίπεδο, η καμφερόλη έχει αναφερθεί ότι διαμορφώνει έναν αριθμό βασικών στοιχείων στις οδούς μεταφοράς κυτταρικού σήματος που συνδέονται με την απόπτωση, την αγγειογένεση, τη φλεγμονή και τη μετάσταση. Είναι σημαντικό ότι η καμφερόλη αναστέλλει την ανάπτυξη και την αγγειογένεση των καρκινικών κυττάρων και προκαλεί απόπτωση καρκινικών κυττάρων.

Από την άλλη πλευρά, η καμφερόλη φαίνεται να διατηρεί τη φυσιολογική κυτταρική βιωσιμότητα, σε ορισμένες περιπτώσεις ασκώντας προστατευτικό αποτέλεσμα^[20]. Επίσης, έχει βρεθεί ότι έχει αγγειοπροστατευτική ιδιότητα και έχει συνδεθεί με τις μειωμένες πιθανότητες καρδιοπάθειας. Παρατηρήθηκε ότι η καμφερόλη λόγω της αντιφλεγμονώδης και αντιοξειδωτικής ιδιότητα βρέθηκε ότι μειώνει την συσσώρευση του κολλαγόνου στα αγγεία, λόγω της τοπικής φλεγμονής και αυξημένου οξειδωτικού στρες που προκαλείται από την αγειοτενσινη II στην καρδιακή ανεπάρκεια^[21].

Η λαδανιά περιέχει κι ένα άλλο συστατικό, την κερκετίνη, η οποία έχει παρατηρηθεί ότι στα ποντίκια προστατεύει τα κύτταρα του εγκεφάλου από τις επιβλαβείς επιδράσεις των ελευθέρων ριζών, που μπορεί να βλάψουν τη λεπτή εξωτερική επένδυση των νευρώνων και να οδηγήσουν στην εξασθένιση των γνωστικών λειτουργιών^[22].

Αυτές οι δύο ουσίες (η Καμφερόλη και η Κερκετίνη) είναι βασικά στοιχεία στον κρόκο, φυτό το οποίο και το βρίσκουμε σε αφθονία στην περιοχή του Νομού Κοζάνης.

Τέλος, ένα άλλο αξιοσημείωτο φυτό είναι το ρόδι.

Το βασικό στοιχείο αυτού είναι η ρουτίνη, η οποία έχει αντιθρομβωτικές ιδιότητες, μέσω της μείωσης της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων, όπως επίσης παρατηρήθηκε σε μία μελέτη ότι μειώνει τις αθηρωματικές πλάκες και μειώνει την οξείδωση της χοληστερίνης.

Αυτό συμβαίνει λόγω μείωσης της ευαισθησίας της LDL στη συσσώρευση και κατακράτηση και της αύξησης της δραστηριότητας της παραοξονάσης του ορού (μια εστεράση που σχετίζεται με HDL και μπορεί να προστατεύσει από την υπεροξείδωση των λιπιδίων) κατά 20%^[23].

Σκοπος της παρούσας ανασκόπησης είναι να αναφέρει τον εμφανή ρόλο των φλαβονοειδών στην ΧΝΝ μέσω του οξειδωτικού στρές.

ΒΙΒΛΙΟΦΡΑΦΙΑ

1. Gabriele Pizzino et al., “Oxidative Stress: Harms and Benefits for Human Health,” PMC, 2017, [Online]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5551541/citedby/.
2. ΜΗΤΡΟΓΙΑΝΝΗ ΖΩΙΤΣΑ, “ΟΞΕΙΔΩΤΪΚΟ ΣΤΡΕΣ ΣΤΗ ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ,” ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ, ΙΩΑΝΝΙΝΑ, 2008.
3. Betteridge DJ, “What is oxidative stress?,” PubMed, 2000.
4. UmaSingh and Ishwarlal Jialal, “Oxidative stress and atherosclerosis,” ELSEVIER, vol. 13, no. 3, pp. 129–142, Aug. 2006.
5. Nemat Khansari, Yadollah Shakiba, and Mahdi Mahmoudi, “Chronic inflammation and oxidative stress as a major cause of age-related diseases and cancer,” PubMed, Jan. 2009.
6. Venus Sosaa, Teresa Molinéa, Rosa Somozaa, Rosanna Paciucci, Hiroshi Kondohc, and Matilde E. LLeonart, “Oxidative stress and cancer: An overview,” ELSEVIER, 2012.
7. V. Liakopoulos, S. Roumeliotis, X. Gorny, E. Dounousi, and P. R. Mertens, “Oxidative Stress in Hemodialysis Patients: A Review of the Literature,” Oxid. Med. Cell. Longev., vol. 2017, no. Cvd, 2017, doi: 10.1155/2017/3081856.
8. S. F. . D. I. B. R. . C. P. . H. A. . M. Rapa, “Inflammation and Oxidative Stress in Chronic Kidney Disease—Potential Therapeutic Role of Minerals, Vitamins and Plant-Derived Metabolites,” MDPI, 2019.
9. V. Liakopoulos, S. Roumeliotis, X. Gorny, T. Eleftheriadis, and P. R. Mertens, “Oxidative stress in patients undergoing peritoneal dialysis: A current review of the literature,” Oxidative Medicine and Cellular Longevity, vol. 2017. Hindawi Limited, 2017, doi: 10.1155/2017/3494867.
10. E. Middleton, C. Kandaswami, and T. C. Theoharides, “The Effects of Plant Flavonoids on Mammalian Cells: Implications for Inflammation, Heart Disease, and Cancer,” 2000. [Online]. Available: http://www.pharmrev.org.
11. C. Manach, A. Scalbert, C. Morand, C. Rémésy, and L. Jiménez, “Polyphenols: food sources and bioavailability 1,2,” 2004. [Online]. Available: https://academic.oup.com/ajcn/article/79/5/727/4690182.
12. F. Vargas et al., “Flavonoids in kidney health and disease,” Frontiers in Physiology, vol. 9, no. APR. Frontiers Media S.A., Apr. 24, 2018, doi: 10.3389/fphys.2018.00394.
13. Shara Francesca Rapa, Biagio Raffaele Di Iorio, Pietro Campiglia, August Heidland, and Stefania Marzocco, “Inflammation and Oxidative Stress in Chronic Kidney Disease—Potential Therapeutic Role of Minerals, Vitamins and Plant-Derived Metabolites,” MDPI, Dec. 2019.
14. M. Gyurászová, R. Gurecká, J. Bábíčková, and Ľ. Tóthová, “Oxidative Stress in the Pathophysiology of Kidney Disease: Implications for Noninvasive Monitoring and Identification of Biomarkers,” Oxidative Medicine and Cellular Longevity, vol. 2020. Hindawi Limited, 2020, doi: 10.1155/2020/5478708.
15. W. J. Wang, M. H. Cheng, J. H. Lin, and C. S. Weng, “Effect of a rosmarinic acid supplemented hemodialysis fluid on inflammation of human vascular endothelial cells,” Brazilian J. Med. Biol. Res., vol. 50, no. 12, 2017, doi: 10.1590/1414-431X20176145.
16. M. Migliori et al., “Caffeic acid, a phenol found in white wine, modulates endothelial nitric oxide production and protects from oxidative stress-associated endothelial cell injury,” PLoS One, vol. 10, no. 4, Apr. 2015, doi: 10.1371/journal.pone.0117530.
17. Yuqing Xu et al., “Luteolin attenuate the d-galactose-induced renal damage by attenuation of oxidative stress and inflammation,” Nat. Prod. Res., 2015.
18. M. L. Shen, C. H. Wang, R. Y. T. Chen, N. Zhou, S. Te Kao, and D. C. Wu, “Luteolin inhibits GABA A receptors in HEK cells and brain slices,” Sci. Rep., vol. 6, Jun. 2016, doi: 10.1038/srep27695.
19. Konstantin Dirscherl et al., “Luteolin triggers global changes in the microglial transcriptome leading to a unique anti-inflammatory and neuroprotective phenotype,” PubMed, 2010.
20. Allen Y. Chen and Yi Charlie Chen, “A review of the dietary flavonoid, kaempferol on human health and cancer chemoprevention,” PMC, 2014.
21. Yao Du, Jibo Han, Haixia Zhang, Jianjiang Xu, Liqin Jiang, and Weihong Ge, “Kaempferol Prevents Against Ang II-induced Cardiac Remodeling Through Attenuating Ang II-induced Inflammation and Oxidative Stress,” PubMed, 2019.
22. J. P. E. Spencer, “Flavonoids and brain health: Multiple effects underpinned by common mechanisms,” Genes and Nutrition, vol. 4, no. 4. pp. 243–250, Jan. 2009, doi: 10.1007/s12263-009-0136-3.
23. M Aviram et al., “Pomegranate juice consumption reduces oxidative stress, atherogenic modifications to LDL, and platelet aggregation: studies in humans and in atherosclerotic apolipoprotein E-deficient mice,” PubMed, 2000.