Μάριος Θ.Θεοδωρίδης, Νεφρολόγος, Διευθυντής ΕΣΥ, Πανεπιστημιακή Νεφρολογική Κλινική Π.Γ.Ν. Αλεξανδρούπολης
Απομαγνητοφώνηση παρουσίασης στο 1ο Συνέδριο Εξωνεφρικής Κάθαρσης, 24-26 Σεπτεμβρίου 2021 Θεσσαλονίκη
Ας θυμηθούμε όμως τους δρόμους που μετακινείται το νερό: είναι διαμέσου των μικρών πόρων και των υδατοπορινών, στην πρώτη περίπτωση με τη βοήθεια της υδροστατικής και της οσμωτικής πίεσης, στη δεύτερη περίπτωση με τη βοήθεια της οσμωτικής πίεσης.
Το φαινόμενο αυτό είναι χρονοεξαρτώμενο και ο λόγος είναι η αντίστροφη μετακίνηση της γλυκόζης από τον χώρο της περιτοναϊκής κοιλότητας προς το αιματικό διαμέρισμα. Όταν χρησιμοποιούμε γλυκόζη σαν οσμωτικό παράγοντα, το νερό μετακινείται κατά 55% μέσω των μικρών πόρων και 44% διαμέσου των υδατοπορινών, ενώ το μεγαλομοριακό μόριο της ικοδεξτρίνης επάγει τη μετακίνηση του νερού κατά 90% απο τους μικρούς πόρους.
Η χρήση τώρα δύο ασύμβατων περιτοναϊκών διαλυμάτων, τα οποία εμπεριέχουν κυρίως προϊόντα διάσπασης της γλυκόζης, τα γνωστά GTPs αλλοιώνουν την περιτοναϊκή μεμβράνη, απόπτωση των μεσοθηλιακών κυττάρων, ίνωση, νεοαγγειογένεση.
Στο χρόνο αυξάνει η ταχύτητα διακίνησης των ουσιών, που έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της επάρκειας σε υπερδιήθηση. Έχει βρεθεί από μελέτες ότι η μείωση της κάθαρσης του ελευθέρου ύδατος εμφανίζεται μερικά χρόνια πριν την εμφάνιση της σκλυρηντικής περιτονίτιδας.
Επίσης υπάρχουν μελέτες οι οποίες έχουν συσχετίσει την επιβίωση με την επαρκή υπερδιήθηση, όπως είναι η μελέτη ADEMEX. Σ’αυτή τη μελέτη φαίνεται ότι αυτοί οι ασθενείς, όσο χειρότερο ήταν το οίδημα στην ένταξη στη μέθοδο, κι όσο μικρότερη βελτίωση εμφάνιζε στην πορεία του χρόνου, τόσο μικρότερη επιβίωση είχαν.
Ποιές είναι οι κύριες αιτίες υπερυδάτωσης στους ασθενείς μας; Είναι η αυξημένη πρόσληψη κυρίως άλατος και νερού, και η μειωμένη αποβολή του νερού. Πότε συμβαίνει αυτό; Χάνουμε τη νεφρική λειτουργία, χάνουμε την ικανότητα της μεμβράνης για υπερδιήθηση.
Είναι αναγκαία η χρήση εργαλείων για την εκτίμηση του όγκου των ασθενών; Η πρόσεγγισή μας πρέπει να είναι ολιστική. Δηλαδή δεν πρέπει να κάνουμε το λάθος να μένουμε στα νούμερα. Η gold standard μέθοδος για την εκτίμηση της υδρικής κατάστασης των ασθενών, είναι η τεχνική ανάλυσης – διαλυσης ισοτόπων, δεν χρησιμοποιείται γιατί είναι αυξημένου κόστους και γιατί είναι παρεμβατική. Χρησιμοποιείται μόνο ερευνητικά και για αξιολογήσεις των συχνών μεθόδων που εκτιμούμε τους όγκους: με το Δευτέριο και το Τρίτιο εκτιμούμε το ολικό σωματικό νερό, ενώ με το Βρώμιο και τη Σουκρόζη εκτιμούμε τον εξωκυττάριο όγκο.
Τα κλινικά εργαλεία για την εκτίμηση της ενυδάτωσης των ασθενών είναι: η κλινική εξέταση κυρίως, είναι οι βιοδείκτες, είναι ο υπέρηχος πνευμόνων, είναι ο υπέρηχος καρδιάς με τη διάμετρο της κάτω κοίλης φλέβας και είναι και η βιοεμπέδηση. Οι οδηγίες μας λένε ότι υδρική κατάσταση των ασθενών πρέπει να εκτιμάται τακτικά σε κάθε επανεξέταση στα Τακτικά Εξωτερικά Ιατρεία ή και συχνότερα όπου υπάρχει κλινική ένδειξη. Στην κλινική εξέταση περιλαμβάνεται η μέτρηση αρτηριακής πίεσης, του σωματικού βάρους, παρουσία ή όχι οιδήματος, ακρόαση των πνευμόνων και προσπαθούμε να διαφοροδιαγνώσουμε αν ο ασθενής μας είναι αφυδατωμένος, ευογκαιμικός ή υπερυδατωμένος. Μερικές φορές τα καταφέρνουμε, μερικές φορές όχι. Το μόνο σίγουρο είναι ότι μόνο με την κλινική εξέταση δεν μπορούμε να διαφοροδιαγνώσουμε που εδράζεται η περίσσεια του νερού. Εδράζεται ενδοκυττάρια ή εξωκυττάρια;
Εδώ είναι μια μελέτη από αιμοκαθαιρόμενους: δεν συσχετίστηκε το οίδημα στα κάτω άκρα με τον όγκο των ασθενών, έτσι όπως αυτό εκτιμήθηκε με το grid line, οπότε μπορούμε πολλές φορές να παραπλανηθούμε από την παρουσία ή απουσία οιδήματος από τα κάτω άκρα.
Ας πάμε να δούμε τι μας προσφέρει η διάμετρος της κάτω κοίλης φλέβας. Η εκτίμηση της διαμέτρου της κάτω κοίλης φλέβας και ο βαθμός μείωσης της στην βαθιά εισπνοή είναι ένας έμμεσος τρόπος ανίχνευσης της πίεσης στον δεξιό κόλπο.
Διάμετρος κάτω από 2.1 cm η οποία μειώνεται για πάνω από 50% με την εισπνοή, αντιστοιχεί σε φυσιολογική πίεση στον δεξιό κόλπο – περίπου 3 mm Hg (της στήλης Υδραργύρου), ενώ η αύξηση της πίεσης στον δεξιό κόλπο αυξάνει τη διάμετρο και μειώνει το collapse της κάτω κοίλης φλέβας.
Ας δούμε τώρα τους περιορισμούς που αντιστοιχούν σε αυτή την εκτίμηση: υπάρχει μεγάλη διακύμανση τιμών – δεν επαρκεί μια μέτρηση, υπάρχει αντίστροφη συσχέτιση με την καρδιακή συχνότητα (διόρθωση ως προς αυτήν), είναι ανασφαλή τα συμπεράσματα στην καρδιακή ανεπάρκεια και στην ανεπάρκεια της τριγλώχινας, η διάμετρος της κάτω κοίλης φλέβας εκτιμά μόνο τον ενδοαγγειακό όγκο – δηλαδή το προφορτίο, και δεν έχει σταθμιστεί ως προς τις gold standard τεχνικές όσον αφορά τη μέθοδο.
Λίγα λόγια για τους βιοδείκτες και κυρίως για την NT-pro-BNP, η οποία είναι μια πεπτιδική ορμόνη που απελευθερώνεται από τα μυοκύτταρα της καρδιάς σε απάντηση στο αυξημένο προφορτίο και μεταφορτίο. Η κάθαρση του NT-pro-BNP είναι κυρίως νεφρική (δέστε εδώ όσο μειώνεται η κάθαρση της κρεατινίνης τόσο αυξάνονται τα επίπεδα), διηθείται στο σπείραμα και αποδομείται στο ΕΣΑ. Προκύπτει ένα ερώτημα: τι συμβαίνει με τη νεφρική νόσο;
Υπάρχουν μελέτες σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς που έχουν αναδείξει ότι η βαρύτητα της καρδιακής νόσου είναι αυτή που επηρρεάζει τα επίπεδα του NT-pro-BNP και όχι η κάθαρση στη ΧΝΝ. Εδώ φαίνεται μία μελέτη που συσχετίζει θετικά τα επίπεδα του NT-pro-BNP με τον εξωκυττάριο όγκο νερού.
Τα επίπεδα του NT-pro-BNP συσχετίζονται θετικά με την αρτηριακή πίεση. Περιορισμοί: δύσκολα γίνεται η διαφορική διάγνωση της υπερυδάτωσης από την καρδιακή ανεπάρκεια, επηρρεάζεται από πάρα πολλές μεταβλητές, υπολλειματική νεφρική λειτουργία, μέθοδος υποκατάστασης, ηλικία, φύλο κλπ και δεν έχει επικυρωθεί η αξία της για την υπερυδάτωση με τις gold-standard τεχνικές.
Ας πάμε τώρα σε ένα σημαντικό κεφάλαιο για τον όγκο στους ασθενείς σε περιτοναϊκή, που είναι οι τεχνικές της βιοεμπέδησης.
Σε αυτές τις περιπτώσεις χορηγούμε χαμηλής έντασης εναλλασσόμενο ρεύμα διαμέσου του σώματός μας, κυρίως διαμέσου των άνω άκρων προς τα κάτω άκρα. Ο κάθε ιστός αντιδρά στη ροή ανάλογα με την εκάστοτε συχνότητα και τις ιδιότητες του ίδιου του ιστού: αυτό χαρακτηρίζεται ως εμπέδηση. Η εμπέδηση έχει δύο χαρακτηριστικά: είναι η αντίσταση και η χωρητικότητα. Η μεν πρώτη μετράει τη ροή των ηλεκτρονίων μέσα από τους ιστούς, η δε δεύτερη εκτιμά την ενέργεια που αποθηκεύεται και απελευθερώνεται σε κάθε κύκλο Εναλλασσόμενου Ρεύματος.
Η μεν αντίσταση είναι ανάλογη της ποσότητας του υγρού, η δε χωρητικότητα είναι ανάλογη της κυτταρικής μάζας. Φανταστείτε ότι το σώμα μας είναι ένα κύκλωμα δύο παραλλήλων αντιστάσεων, η μεν πρώτη είναι η αντίσταση του εξωκυττάριου υγρού, η δε δεύτερη αντίσταση στο ενδοκυττάριο υγρό. Τώρα ένα πάρα πολύ σημαντικό στοιχείο: πρέπει να διαφοροδιαγνώσουμε που εδράζει η υπερυδάτωση. Αν εδράζει εξωκυττάρια τότε πρόκειται για υπερογκαιμία, αν εδράζει όμως ενδοκυττάρια τότε πρόκειται για επαρκή θρέψη και καλή μυϊκή μάζα.
Τα συνήθη όργανα μέτρησης βιοεμπέδησης, όπως ζυγαριές, ή σε αθλητικά κέντρα, ή σε διαιτολόγους, είναι συστήματα βιοεμπέδησης μονής ή λίγων συχνοτήτων.
Για να μπορέσει να γίνει διαφορική διάγνωση που εδράζει η περίσσεια του νερού, χρειάζεται βιοεμπέδηση πολλαπλών συχνοτήτων. Και αυτό γιατί η βιοεμπέδηση μεταβάλλεται ανάλογα με τη συχνότητα του εναλλασσόμενου ρεύματος.
Κρατήστε στο μυαλό σας αυτή την καμπύλη: όταν χορηγούμε χαμηλής συχνότητας ηλεκτρικό ρεύμα αυτό διέρχεται από τον εξωκυττάριο χώρο και καθορίζει το εξωκυττάριο νερό. Αν αυξήσουμε τη συχνότητα, με ψηλές συχνότητες, το ρεύμα διέρχεται απο όλα τα διαμερίσματα και αυτό αντιστοιχεί στο άθροισμα του εξωκυτταρίου και ενδοκυτταρίου νερού.
Αυτή είναι η είκονα που βλέπουμε στο γνωστό μας body composition monitor, ένα σύστημα βιοεμπέδησης πολλαπλών συχνοτήτων, εδώ στέλνει χαμηλή συχνότητα 5kHz, μέγιστη συχνότητα 1MHz. Στης χαμηλής συχνότητας το ρεύμα περνάει από τον εξωκυττάριο χώρο, στις υψηλές συχνότητες περνάει από όλα τα διαμερίσματα. Εδώ έχουμε το εξωκυττάριο νερό, εδώ έχουμε το ολικό νερό του σώματος και η διαφορά αυτών των δύο είναι το ενδοκυττάριο νερό.
Να ξεχωρίσουμε και να διαχωρίσουμε ότι η βιοεμπέδηση δεν μπορεί να ξεχωρίσει την ενδοαγγειακή από την υπερυδάτωση στον ενδιάμεσο χώρο. Η βιοεμπέδηση πολλαπλών συχνοτήτων, με μαθηματικούς υπολογισμούς μπορεί να υπολογίσει την άλιπο μάζα και τον λιπώδη ιστό, όπως είπαμε και την υπερυδάτωση.
Προκύπτει ένα ερώτημα που προσπάθησε να απαντήσει η μέλετη της IPOD, αν οι ασθενείς που εντάσσονται σε περιτοναϊκή κάθαρση είναι αφυδατωμένοι, ευογκαιμικοί ή υπερυδατωμένοι.
Και μάλιστα σε δύο group είναι περισσότερο υπερυδατωμένοι: αυτά τα group είναι οι άνδρες και οι διαβητικοί. Αυτή η μελέτη έγινε σε 28 χώρες, συμπεριέλαβε 1000 ασθενείς, όπου πάνω από το 50% είχαν υπερυδάτωση και μάλιστα αυτή η υπερυδάτωση διατηρήθηκε στα 3 έτη παρακολούθησης και συσχετίστηκε με αυξημένη καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα.
Ο Van Biessen λέει ότι η σχετική υπερυδάτωση, δηλαδή ο λόγος της υπερυδάτωσης ως προς το εξωκυττάριο νερό, όταν αυτό ξεπεράσει το 17,5% αυτό έχει συσχετιστεί με λιγότερη επιβίωση. Αυτή είναι από την High Quality PD prescription δημοσίευση που έχει συσχετίσει τις εκτιμήσεις με τη βιοεμπέδηση της υπερυδάτωσης, ότι προκαλούν αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα στους ασθενείς μας.
Τι συμβαίνει όμως με προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες: υπάρχουν αμφιλεγόμενα αποτελέσματα, πχ σε αυτή τη μελέτη όπου χρησιμοποιήθηκε βιοεμπέδηση φαίνεται ότι οι ασθενείς ρυθμίζουν καλύτερα τον όγκο τους και ρυθμίζουν με αυτό τον τρόπο καλύτερα τη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση. Δεν συμβαίνει όμως πάντα έτσι, εδώ είναι μια μελέτη από την Κορέα, COMPASS, η οποία δείχνει το ακριβώς αντίθετο αποτέλεσμα, δηλαδή δεν υπήρξε διατήρηση της υπολειμματικής νεφρικής λειτουργίας και δεν βελτιώθηκε η ρύθμιση του όγκου των ασθενών – επομένως έχουμε συγκρουόμενα αποτελέσματα.
Συμπίπτει τώρα η κλινική με την εργαστηριακή προσέγγιση του όγκου? Στη μέλετη IPOD λένε σε ένα πολύ μεγάλο ποσοστό το 85%, η κλινική με την εργαστηριακή προσέγγιση δηλαδή το BCM, συνέπιπτε στην ανίχνευση της υπερυδάτωσης. Το ποσοστό όμως αυτό ήταν αρκετά χαμηλό, έφτανε στο 35% για την αφυδάτωση.
Υπήρξε σύζευξη υπέρτασης και υπερυδάτωσης? Σε ένα πολύ μεγάλο ποσοστό – Ναι, στη μελέτη IPOD. Υπήρχαν όμως και περιστατικά, όπου υπήρχε υπερυδάτωση και χαμηλή αρτηριακή πίεση, όταν υπάρχει καρδιακή ανεπάρκεια ή το αντίθετο, δεν υπήρχε υπερυδάτωση και υπήρχε υπέρταση.
Συνοψίζοντας, ποιές είναι οι ομάδες των ασθενών, ποιοί είναι οι παράγοντες που επηρεάζουν την εμφάνιση υπερυδάτωσης σε αυτούς τους ασθενείς, σύμφωνα με αυτή τη μελέτη? Είναι το φύλο, είναι η ύπαρξη διαβήτη και το πιο συχνό είναι η μη ανίχνευση του τύπου του μεταφορέα και η λανθασμένη συνταγογράφηση. Δείτε εδώ, δεν υπήρχε ταυτοποίηση του μεταφορέα, η υπερυδάτωση ήταν περίπου παρόμοια με τον ταχύ μεταφορέα.
Όταν υπάρχει συμφόρηση των πνευμόνων, υπάρχει πάχυνση των μεσολοβίων διαφραγμάτων, δημιουργείται μια υπερηχοϊκή ανάκλαση ανάμεσα στα οιδηματώδη διαφράγματα και τον υπερκείμενο υπεζωκότα. Αυτά τα artifacts παίρνουν την εικόνα του κομήτη, είναι ανάλογη των Β-γραμμών στην ακτινογραφία θώρακος.
Σχηματικά, δείτε τη δέσμη των υπερήχων που διέρχεται από έναν πνεύμονα που δεν είναι υπερυδατωμένος και δίπλα είναι αυτά τα rings artifacts στην εικόνα του. Αν υπάρχει υπερυδάτωση, η πάχυνση αυτή των μεσολόβιων διαφραγμάτων δημιουργεί ανάκλαση στον υπερυδατωμένο πνεύμονα με αποτέλεσμα τα artifacts να παίρνουν την εικόνα του κομήτη. Και εδώ είναι οι αντίστοιχες εικόνες των υπερήχων: με τα ring artifacts και τα comets artifacts.
Αυτά μπορεί να καταμετρηθούν και έχουν συσχετιστεί με τις Β- γραμμές και το βαθμό της ενυδάτωσης. Και από αυτή τη μελέτη σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς φαίνεται ότι όσο μεγαλύτερος ήταν ο αριθμός των lung comets, τόσο χειρότερη ήταν η επιβίωση των ασθενών μας.
Άρα συνοψίζοντας, θεμελιώδη λίθο στην προσέγγιση του ασθενή μας για την υπερυδάτωση είναι η κλινική εξέταση με όλα τα θετικά και όλα τα αρνητικά που εμπεριέχει αυτή. Μπορεί να συνεπικουρηθεί από τα εργαστηριακά, όπως είναι η διάμετρος της κάτω κοίλης φλέβας, οι βιοδείκτες και ο υπέρηχος των πνευμόνων, που εκτιμούν τον ενδοαγγειακό όγκο. Αν σε αυτό προσθέσουμε τη βιοεμπέδηση που εκτιμάει την κατανομή του νερού σε διάφορα διαμερίσματα, την ολική υπερυδάτωση, ακόμα και τη μη λιπώδη μάζα έχουμε ένα πλήρες πακέτο που μπορούμε να προσεγγίζουμε τον ασθενή μας στην περιτοναϊκή.
Δεν θεωρούμε σωστό να εκφράζουμε τον όρο ανεπάρκεια της περιτοναϊκής μεβράνης και να την αναφέρουμε ως δυσλειτουργία της μεμβράνης.
Η Δυσλειτουργία της μεμβράνης σύμφωνα με τις οδηγίες που δημοσιεύτηκαν το 2021, διαχωρίζουν τους ασθενείς μας σε 3 κατηγορίες: η πρώτη κατηγορία είναι η μεμβράνη με χαρακτηριστικά ταχέως μεταφορέα και οι άλλες δύο αφορούν μεμβράνη με χαμηλή υπερδιήθηση, είτε αυτό συμβαίνει εξαρχής, είτε σε δεύτερο χρόνο.
Να θυμηθούμε λίγο πως μετακινείται το νερό: η μετακίνηση του νερού κατά τη διάρκεια ενός κύκλου με ωσμωτικό παράγοντα της γλυκόζης από τι εξαρτάται;
Eξαρτάται από την ωσμωτική αγωγιμότητα της, που είναι ανάλογη της ενδογενής ικανότητας της μεμβράνης για υπερδιήθηση και της αποτελεσματικότητας της γλυκόζης να δράσει ως ωσμωτικός παράγοντας, που είναι ανάλογη του Reflection coefficient -του συντελεστή ανάκλασης – εξαρτάται από τον ρυθμό επαναρρόφησης της γλυκόζης, που αντιστοιχεί στην ταχύτητα διακίνησης των ουσιών, εξαρτάται από τη συγκέντρωση της γλυκόζης στο περιτοναϊκό διάλυμα και από την λεμφική επαναρρόφηση. Τώρα μπορούμε να εκτιμήσουμε την κάθαρση του ελευθέρου ύδατος, με διάφορους τρόπους. Αυτό που προτείνεται από τις οδηγίες είναι ΔΝa ή το sodium dip σε ένα τροποποιημένο PET.
Χρησιμοποιούμε ένα διάλυμα 3,86% γλυκόζης 2 λίτρων, στην πρώτη ώρα μετράμε το νάτριο στο διάλυμα και η διαφορά του νατρίου, που βάζουμε στην αρχή από το νάτριο στην πρώτη ώρα, αναμένεται να πέσει λόγω της ύπαρξης των ακουαπορινών, επειδή το νερό ταξιδεύει πιο γρήγορα σε σχέση με το νάτριο, αναμένεται να πέσει το νάτριο και πρέπει η διαφορά τους να υπερβαίνει το 5 και φυσιολογικά το 7.
Τώρα όταν έχουμε υπόνοια διαταραχής της υπερδίηθησης πρέπει να ελέγξουμε τη μεμβράνη μας. Αυτό γίνεται με το τροποποιημένο PET, δηλαδή σε 4 ώρες 2 λίτρα με διάλυμα 3,86%, το υπεδιήθημά μας είναι κάτω από 400 ml, τότε υπάρχει διαταραχή της υπερδιήθησης. Βέβαια και κλινικά μπορεί να βάλουμε την υπόνοια αυτή όταν το ημερήσιο υπερδιήθημα δεν επαρκεί για την ευογκαιμία του ασθενή (εφόσον έχουμε αποκλείσει όλους τους άλλους τεχνικούς παράγοντες – όπως είναι η δυσλειτουργία του καθετήρα).
Πότε πρέπει να κάνουμε αυτή τη δοκιμασία, σύμφωνα με τις οδηγίες ? Προτείνεται να γίνεται για την ταχύτητα διακίνησης των ουσιών τις πρώτες 6 με 12 εβδομάδες και ακολούθως να επαναλαμβάνεται επί ενδείξεως – θα προσέθετα κι εγώ τουλάχιστον μια φορά το χρόνο. Οι οδηγίες αναφέρουν ότι η προοδευτική απώλεια του sodium dip έχει πολύ μεγαλύτερη προγνωστική αξία έναντι της μεταβολής ταχύτητας της διακίνησης των ουσιών για την εμφάνιση ανεπάρκειας υπερδιήθησης.
Άρα τεκμηριώνουμε την ανεπάρκεια υπερδιήθησης με ένα τεστ υπερδιήθησης και ακολούθως χωρίζουμε τους ασθενείς μας σε δύο ομάδες: αν το D/P cr > 0.65 πάνω από τον εθνικό μέσο όρο ή αν μπορεί το κέντρο να έχει το δικό του μέσο όρο τότε οφείλετε να χαρακτηρίζετε τον ασθενή ως ταχύς μεταφορέας. Αν το sodium dip <5 τότε έχουμε μειωμένη ικανότητα της μεμβράνης για επαρκή υπερδιήθηση. Ποιά είναι τα μέτρα: στην αυξημένη ταχύτητα διακίνησης των ουσιών είναι το γνωστό – αλλάζουμε τον ωσμωτικό παράγοντα – ικοδεξτρίνη ή αυτοματοποιημένη – κι αν υπάρχει ενδογενής ικανότητα της μεμβράνης στην πορεία του χρόνου εμφανίζεται το sodium dip <5, εδώ έχουμε πρόβλημα, έχουμε ίνωση στη μεμβράνη και ο ασθενής πρέπει να αλλάξει μέθοδο.
Τελειώνοντας να σας θυμήσω ότι πρέπει να βλέπουμε ολιστικά τον ασθενή μας, δεν πρέπει να βασιζόμαστε στα τεστ για να μην κάνουμε διαγνωστικά λάθη και να βλάπτουμε τους ασθενείς μας.