Η σάουνα & οι παραλλαγές της. Συμπληρωματική θεραπεία για τον αιμοκαθαιρόμενο ασθενή …μια ιστορία μισού αιώνα.

12 Απριλίου 20

Νωρίτερα φέτος η “Ανάσταση” στη Θεσσαλονίκη. Μεταμόσχευση νεφρού και ήπατος σε δύο ασθενείς στο Ιπποκράτειο

17 Απριλίου 20

Σύνδρομο ανήσυχων ποδιών στη ΧΝΝ τελικού σταδίου

13 Απριλίου 20

Το Σύνδρομο Ανήσυχων Ποδιών (ΣΑΠ) αποτελεί μια νευροαισθητηριακού τύπου διαταραχή που αφορά κατά κανόνα τα κάτω άκρα, το οποίο ανάλογα με τη βαρύτητα του, μπορεί να προκαλέσει από διαταραχές ύπνου έως και αυξημένη καρδιαγγειακή θνητότητα. Διακρίνεται σε ιδιοπαθές και δευτεροπαθές. Το συχνότερο αίτιο δευτεροπαθούς ΣΑΠ είναι αυτό που εμφανίζεται στη Χρόνια Νεφρική Νόσο (ΧΝΝ), το ουραιμικό ΣΑΠ. Τα τελευταία χρόνια υπάρχει αυξημένο επιστημονικό ενδιαφέρον στη μελέτη του συνδρόμου, τόσο του ιδιοπαθούς όσο και του ουραιμικού. Η παρούσα ανασκόπηση σκοπό έχει να συζητήσει τον επιπολασμό, τους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς, την κλινική εικόνα, διάγνωση και θεραπεία του ουραιμικού ΣΑΠ, σε ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου(ΧΝΝΤΣ).

Βαϊνάς Ανδρέας, Νεφρολόγος, Διευθυντής Νεφρολογικού Τμήματος 424 ΓΣΝ Θεσσαλονίκης

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Το Σύνδρομο Ανήσυχων Ποδιών (ΣΑΠ) αποτελεί μια διαταραχή των κάτω άκρων, που χαρακτηρίζεται από έντονη ανάγκη για συνεχή μετακίνηση τους και συνήθως συνοδεύεται δυσάρεστες παραισθησίες. Χαρακτηριστικά συμβαίνει κατά την ανάπαυση και κυρίως τις βραδινές ώρες προκαλώντας διαταραχές του ύπνου, ενώ τα συμπτώματα υποχωρούν τουλάχιστον μερικώς, με την κινητοποίηση. Επίσης, αρκετά συχνά συνδυάζεται με περιοδικές κινήσεις των ποδιών κατά τη διάρκεια του ύπνου (PLMs), οι οποίες όμως, αποτελούν διαφορετική νοσολογική οντότητα. Η συχνότητα εμφάνισης του στο γενικό πληθυσμό κυμαίνεται από 0,1-15%. Σε ασθενείς με ΧΝΝΤΣ η συχνότητα εμφάνισης του συνδρόμου είναι μεγαλύτερη απ’ ότι στο γενικό πληθυσμό, κυμαινόμενη από 7-45%, με μία μέση συχνότητα 30%.

Τόσο το ίδιο το σύνδρομο, όσο και η χρήση οπιοειδών για τη θεραπεία του, πρωτοπεριγράφηκαν στα τέλη του 17ου αιώνα (1685) από τον Sir Thomas Willis. Διακόσια χρόνια αργότερα επανέρχεται στο προσκήνιο και περιγράφεται ως ψυχιατρική διαταραχή από τον Wittmaack (1861), αποδιδόμενη με τον όρο «anxietas tibiarum». Ακολούθως στη δεκαετία του ’40 (1945) ο Karl Ekbοm περιέγραψε λεπτομερώς το σύνδρομο και είναι αυτός ο οποίος του απέδωσε τη σημερινή ονομασία του.

Τα διαγνωστικά κριτήρια του συνδρόμου αρχικά ορίστηκαν στο τέλος της δεκαετίας του ’70 από την Αμερικανική Ένωση Διαταραχών Ύπνου (American Sleep Disorders Association), ενώ το 2003 τροποποιήθηκαν από την Διεθνή Ομάδα Μελέτης του ΣΑΠ (IRLSSG) και ισχύουν μέχρι σήμερα. Το ΣΑΠ διακρίνεται σε ιδιοπαθές και δευτεροπαθές. Η παθογένεια του ιδιοπαθούς δεν είναι πλήρως διευκρινισμένη. Εμπλέκονται γενετικοί μηχανισμοί, αλλά και διαταραχές του ντοπαμινεργικού συστήματος και του μεταβολισμού του σιδήρου στα βασικά γάγγλια και άλλες περιοχές του εγκεφάλου. Σημαντικά αίτια δευτεροπαθούς ΣΑΠ είναι η διαταραχή του μεταβολισμού του σιδήρου, η εγκυμοσύνη, η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, ο σακχαρώδης διαβήτης, η νόσος του Πάρκινσον και η ρευματοειδής αρθρίτιδα.

Η σημασία του σιδήρου στη θεραπεία του συνδρόμου επισημάνθηκε μόλις στο δεύτερο μισό του 20ου αιώνα από τον Ekbom, ενώ στο τέλος της δεκαετίας του ΄70 αναγνωρίστηκε η θεραπευτική χρησιμότητα των βενζοδιαζεπινών. Η μεγαλύτερη πρόοδος διαδραματίστηκε τις τελευταίες δεκαετίες με την ανακάλυψη της θεραπευτικής δράσης της L-Dopa και άλλων ντοπαμινεργικών παραγόντων. Επιπλέον θεραπευτικοί παράγοντες που χρησιμοποιούνται σήμερα με καλά αποτελέσματα είναι οι βενζοδιαζεπίνες, τα αντιεπιληπτικά και τα οπιοειδή. Στο δευτεροπαθές ΣΑΠ η εξάλειψη της πρωτοπαθούς αιτίας, όπως για παράδειγμα ο τοκετός, η μεταμόσχευση νεφρού, η χορήγηση σιδήρου επιφέρει βελτίωση των συμπτωμάτων.

Το ΣΑΠ επηρεάζει τόσο την κοινωνική όσο και την επαγγελματική ζωή των ασθενών. Η απώλεια ύπνου που προκαλεί, επηρεάζει την ποιότητα ζωής τους στον ίδιο ή και σε μεγαλύτερο βαθμό, όπως η οστεοαρθρίτιδα, ο σακχαρώδης διαβήτης, η καρδιακή ανεπάρκεια και η ρευματοειδής αρθρίτιδα. Σε ασθενείς με ΣΑΠ έχει επίσης παρατηρηθεί να συνυπάρχουν κατάθλιψη και το σύνδρομο διάσπασης προσοχής (ADHD).

ΕΠΙΠΟΛΑΣΜΟΣ ΟΥΡΑΙΜΙΚΟΥ ΣΑΠ

Πριν τη θέσπιση των διαγνωστικών κριτηρίων του IRLSSG το εύρος του επιπολασμού του συνδρόμου ήταν πολύ μεγάλο στις διάφορες μελέτες (7-68%). Σε νεώτερες μελέτες ο επιπολασμός του ουραιμικού ΣΑΠ εξακολουθεί να είναι υψηλότερος του γενικού πληθυσμού, αλλά με μικρότερο εύρος (7-45%), με μία μέση συχνότητα 30%. Από τη μελέτη των επιδημιολογικών στοιχείων, προκύπτει και μια φυλετική κατανομή της συχνότητας του συνδρόμου, με χαμηλότερα ποσοστά του να καταγράφονται στην Κεντρική και Ανατολική Ασία (Ινδία 6,6%, Ιαπωνία 12%). Αξίζει να σημειωθεί εδώ, ότι το ΣΑΠ έχει μελετηθεί περιορισμένα σε ομάδες ασθενών με ΧΝΝ προτελικών σταδίων και εμφανίζει μικρότερα ποσοσοστά επιπολασμού. Στην Ελλάδα υπάρχει μία επιδημιολογική μελέτη του ουραιμικού ΣΑΠ (διδακτορική διατριβή του γράφοντος), όπου σε 579 αιμοκαθαρόμενους ασθενείς ο επιπολασμός του συνδρόμου ήταν 26,6%. Το αντίστοιχο ποσοστό σε παρόμοια μελέτη στο γενικό πληθυσμό ήταν 3,9%.

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΟΥΡΑΙΜΙΚΟΥ ΣΑΠ

Οι ακριβείς παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί του ΣΑΠ στην ΧΝΝ εξακολουθούν να είναι ασαφείς. Η δυσλειτουργία του ντοπαμινεργικού συστήματος και η ένδεια σιδήρου σε συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφάλου, βασικοί παθογενετικοί μηχανισμοί του ιδιοπαθούς ΣΑΠ, πιθανό να ισχύουν και στο ουραιμικό. Μελέτες καταδεικνύουν ότι η χορήγηση αγωνιστών της ντοπαμίνης σε αιμοκαθαρόμενους ασθενείς με ΣΑΠ, βελτιώνει σημαντικά τη συμπτωματολογία. Η σιδηροπενία και η αναιμία προκαλεί ή επιτείνει τα συμπτώματα του συνδρόμου, ενώ η αποκατάσταση της τα βελτιώνει. Στη βιβλιογραφία ένας μεγάλος αριθμός μελετών δεν απέδειξε καμία συσχέτιση της αναιμίας, των επιπέδων σιδήρου, φερριτίνης και τρανσφερρίνης ή της χορήγησης ερυθροποιητίνης στην εκδήλωση και/ή στη βαρύτητα του ΣΑΠ στην αιμοκάθαρση. Ενδιαφέρον παρουσιάζει η μελέτη του Sloand et al που αναφέρει ότι η χορήγηση ενδοφλέβιου δεξτρανικού σιδήρου σε ασθενείς με ΣΑΠ στην αιμοκάθαρση, βελτίωνε έστω και παροδικά τη συμπτωματολογία τους σε σχέση την ομάδα του placebo.

Μάλιστα η βελτίωση αυτή παρατηρούνταν ακόμα και όταν οι τιμές σιδήρου και φερριτίνης ήταν επαρκείς ή αυξημένες. Προσπαθώντας να ερμηνεύσει κανείς τα παραπάνω ευρήματα, μπορεί να υποθέσει ότι παρόλο που είναι κοινή πρακτική στην αιμοκάθαρση η αποκατάσταση των επιπέδων της φερριτίνης σε επίπεδα «άνω του φυσιολογικού» με χορήγηση ενδοφλέβιου σιδήρου, και της αναιμίας με τη χορήγηση ερυθροποιητικών παραγόντων, φαίνεται ότι υπάρχει κάποιου είδους «λειτουργική» έλλειψη στο μεταβολισμό και τις αποθήκες του σιδήρου. Ο Connor et al σε μελέτη του αναφέρει δυσλειτουργία των υποδοχέων της τρανσφερρίνης στον εγκέφαλο ασθενών με ΣΑΠ, με συνέπεια την ελαττωμένη πρόσληψη και χρησιμοποίηση του σιδήρου από τα εγκεφαλικά κύτταρα, ενώ ο Early et al βρήκε ελαττωμένα επίπεδα φερριτίνης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό σε ασθενείς με το σύνδρομο. Είναι προφανές ότι πρέπει να γίνουν περαιτέρω έρευνες για να εξακριβωθεί αν στο ουραιμικό ΣΑΠ υπάρχει όντως ένδεια σιδήρου στον εγκέφαλο, παρά τις φυσιολογικές ή και αυξημένες τιμές του στους βιοχημικούς δείκτες του αίματος.

Ενδιαφέρον παρουσιάζουν μελέτες που συσχετίζουν, την υπερφωσφαταιμία, τις αυξημένες τιμές παραθορμόνης (iPTH), την β₂-μικροσφαιρίνη και κυρίως την περιφερική νευροπάθεια, με το σύνδρομο σε αιμοκαθαρόμενους ασθενείς. Είναι γνωστό, ότι η υπερφωσφαταιμία στην αιμοκάθαρση αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα νοσηρότητας και θνητότητας και ότι τα επίπεδα του φωσφόρου επηρεάζονται μεταξύ άλλων από την iPTH και τα χαρακτηριστικά της αιμοκάθαρσης. Ενδεχομένως θα μπορούσε κάποιος να συνδυάσει το ΣΑΠ με την υπερφωσφαταιμία και τον δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό και κατ΄επέκταση, με αυξημένη θνητότητα. O Unruh et al μελετώντας έναν υποπληθυσμό αιμοκαθαρόμενων ασθενών της μελέτης CHOICE (Choices for Healthy Outcomes in Caring for End-Stage Renal Disease Study), διαπίστωσε ότι το ΣΑΠ συσχετιζόταν με χαμηλότερη ποιότητα ζωής και αυξημένο κίνδυνο θανάτου.

Σε άλλες μελέτες με αιμοκαθαρόμενους ασθενείς και ΣΑΠ, όπως τoυ Merlino et al η αυξημένη θνητότητα συσχετίζεται με διαταραχές του ύπνου, ενώ ο LaManna et al συσχέτισε το ΣΑΠ με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Ιδιαίτερα αντικρουόμενα είναι τα βιβλιογραφικά δεδομένα για τη συσχέτιση του ουραιμικού ΣΑΠ με τα χαρακτηρηστικά της αιμοκάθαρσης (διάρκεια, επάρκεια, μέθοδος), αλλά και τα δημογραφικά στοιχεία των αιμοκαθαρόμενων ασθενών (φύλο, ηλικία, πρωτοπαθές νεφρικό νόσημα, ιστορικό ένταξης στην αιμοκάθαρση). Σε κάποιες μελέτες συσχετίζεται η βαρύτητα του ουραιμικού ΣΑΠ με το γυναικείο φύλο, το ιστορικό έναρξης της αιμοκάθαρσης, την μεγάλη ηλικία και το σακχαρώδη διαβήτη, ενώ κάποιες άλλες δεν συσχετίζουν το σύνδρομο ή τη βαρύτητα του με κανένα από τους παραπάνω παράγοντες.

Ενδεχομένως «ουσίες» μόρια μέσου και μεγάλου μοριακού βάρους που δεν απομακρύνονται επαρκώς με την αιμοκάθαρση, να συμμετέχουν στην παθογένεια του συνδρόμου. Σ’ αυτό δε, συνηγορεί και η μελέτη του Jaber et al στην οποία 125 αιμοκαθαρόμενοι ασθενείς με ΣΑΠ, και αφού αξιολογήθηκε η βαρύτητα του με βάση τα κριτήρια του IRLSSG, υποβλήθηκαν επί 12 μήνες σε καθημερινές μικρής διάρκειας αιμοκαθάρσεις (short daily hemodialysis, SDHD, 6 φορές εβδομαδιαίως). Τα αποτελέσματα κατέδειξαν σημαντική και μακροχρόνια βελτίωση των συμπτωμάτων και ελάττωση της φαρμακευτικής αγωγής, κυρίως στις ομάδες της σοβαρής και πολύ σοβαρής βαρύτητας ΣΑΠ, με παράλληλη βελτίωση και των παραμέτρων της επάρκειας της αιμοκάθαρσης (FREEDOM STUDY).

Αξίζει εδώ να αναφερθεί ότι ο επιπολασμός και η βαρύτητα του ΣΑΠ ελαττώνεται σημαντικά σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού, εμφανίζοντας ταυτόχρονα συσχετίσεις, όπως για παράδειγμα με τις τιμές αιμοσφαιρίνης ή φερριτίνης, παρόμοιες με τη μη ουραιμική μορφή του συνδρόμου. Είναι επίσης γνωστό ότι η μεταμόσχευση νεφρού βελτιώνει σημαντικά τον ΔΥΠΘ, την νευροπάθεια, την αμυλοείδωση της αιμοκάθαρσης ελαττώνοντας τα επίπεδα της β₂-μικροσφαιρίνης και γενικά το «ουραιμικό προφίλ» που εμφανίζουν οι αιμοκαθαρόμενοι. Θα μπορούσε λοιπόν να υποθέσει κανείς ότι η αδυναμία της συμβατικής αιμοκάθαρσης (συμπεριλαμβανόμενης και της αιμοδιαδιήθησης που κατά κανόνα βελτιώνει την κάθαρση μέσου και μεγάλου μοριακού βάρους μορίων), να εξαλείψει όλες τις «ουραιμικές τοξίνες», καθιστούν τις τοξίνες αυτές πιθανό παθογενετικό μηχανισμό του ΣΑΠ, μιας και αυτό βελτιώνεται μαζί με την απομάκρυνση τους, με τη μεταμόσχευση νεφρού.

Ολοκληρώνοντας τη συζήτηση για τους παθογενετικούς μηχανισμούς του ουραιμικού ΣΑΠ, αναφέρουμε και την οικογενή μορφή του συνδρόμου, η οποία εμφανίζεται σπανιότερα σε ασθενείς με ΧΝΝΤΣ σε σχέση με το γενικό πληθυσμό. Σε μία πρόσφατη μελέτη με αιμοκαθαρόμενους ασθενείς με γνωστό ιστορικό ΣΑΠ (οικογενές) από Γερμανία και Ελλάδα, διαπιστώθηκε συσχέτιση του γονιδίου BTBD9 με την εμφάνιση του συνδρόμου και ΧΝΝΤΣ.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΟΥΡΑΙΜΙΚΟΥ ΣΑΠ

Η διάγνωση του συνδρόμου, ιδιοπαθούς και δευτεροπαθούς βασίζεταιστα 4 διαγνωστικά κριτήρια (Πίνακας 1) που έχουν οριστεί από τη Διεθνή Ομάδα Μελέτης του Συνδρόμου Ανήσυχων Ποδιών (International Restless Legs Syndrome Study Group). Η διαδικασία της διάγνωσης θα πρέπει να γίνεται με προσωπική συνέντευξη του ασθενούς με εκπαιδευμένο στο γνωστικό αντικείμενο προσωπικό. Τα υποστηρηκτικά κριτήρια και τα συνοδά κλινικά χαρακτηρηστικά (Πιν. 1), δεν είναι απαραίτητα για τη διάγνωση, η παρουσία τους όμως δρα επικουρικά σε αμφίβολες διαγνωστικές περιπτώσεις. Υποβοηθητικά χρησιμοποιούνται και κάποιες κλινικές δοκιμασίες, όπως η πολυπνογραφία, η κινησιογραφία, η δοκιμασία ακινητοποίησης και η δοκιμασία L-Dopa. Η εκτίμηση της βαρύτητας του ΣΑΠ στηρίζεται επίσης σε ερωτηματολόγιο, όπως το ορίζει η Διεθνής Κλίμακα Βαρύτητας του Συνδρόμου Ανήσυχων Ποδιών (IRLS rating scale for severity) (Πιν. 2). Θα πρέπει να σημειωθεί βέβαια, ότι υπάρχει σκεπτικισμός για την ευαισθησία της μεθόδου των κριτηρίων του IRLSSG, ειδικά για το ουραιμικό ΣΑΠ, θέτοντας την ανάγκη για περαιτέρω έρευνα ώστε να αυξηθεί η ευαισθησία της μεθόδου διάγνωσης.

Πίνακας 1. Διαγνωστικά κριτήρια ΣΑΠ (IRLSSG)
Απαραίτητα κριτήρια 1. Έντονη επιθυμία για κίνηση των ποδιών, που συνήθως προκαλείται ή συνοδεύεται από μια δυσάρεστη αίσθηση στα πόδια(μερικές φορές περιλαμβάνει και τα χέρια ή και όλο το σώμα). 2. Η έντονη επιθυμία για κίνηση και/ή δυσάρεστη αίσθηση στα πόδια ξεκινάει ή επιδεινώνεται σε φάση ανάπαυσης ή έλλειψης δραστηριότητας, όπως π.χ όταν κάποιος ξαπλώνει ή κάθεται. 3. Η έντονη επιθυμία για κίνηση και/ή δυσάρεστη αίσθηση στα πόδια ανακουφίζεται ή εξαφανίζεται πλήρως κατά τη διάρκεια της κίνησης όπως πχ το περπάτημα ή το τέντωμα, τουλάχιστον για όσο διαρκεί η κίνηση ή το τέντωμα. 4. Η έντονη επιθυμία για κίνηση και/ή δυσάρεστη αίσθηση στα πόδια είναι εντονότερη το απόγευμα ή τη νύκτα σε σχέση με την ημέρα ή εμφανίζεται μόνο το απόγευμα ή το βράδυ(όταν τα συμπτώματα είναι σοβαρά τότε η επιδείνωση τους το απόγευμα ή το βράδυ μπορεί να μην είναι εμφανής σε σχέση με την ημέρα, αλλά πρέπει να υπήρχε στα αρχικά στάδια εμφάνισης του συνδρόμου)
Υποστηρικτικά κριτήρια 1. Θετικό οικογενειακό ιστορικό ΣΑΠ 2. Ανταπόκριση σε ντοπαμινεργικά φάρμακα 3. ΣυνύΣσπαρξη περιοδικών κινήσεων των ποδιών (PLM) στον ύπνο ή την αφύπνιση
Συνοδά κλινικά χαρακτηριστικά 1. Φυσική πορεία χρόνια και προοδευτικά επιδεινούμενη 2. Εμφάνιση διαταραχών ύπνου 3. Ιατρική κλινική εξέταση αρνητική (ιδιοπαθές ΣΑΠ)

Πίνακας 2. Διεθνής Κλίμακα Βαρύτητας ΣΑΠ(IRLS rating scale for severity)
Συνολικά, πως θα βαθμολογούσατε τα συμπτώματα που έχετε λόγο του συνδρόμου των ανήσυχων ποδιών (ΣΑΠ);πολύ σοβαρά(4), σοβαρά(3), μέτρια(2), ήπια(1), καθόλου(0) Συνολικά, πως θα βαθμολογούσατε την ανάγκη να κινήστε (και να κουνιέστε) συνέχεια λόγο του ΣΑΠ;πολύ σοβαρή(4), σοβαρή(3), μέτρια(2), ήπια(1), καθόλου(0) Συνολικά, πόσο ανακουφίζεστε από τα συμπτώματα του ΣΑΠ με το να κινείτε τα χέρια και τα πόδια σας; καθόλου ανακούφιση(4), ελάχιστη ανακούφιση(3), μέτρια ανακούφιση(2), πλήρης ή σχεδον πλήρης ανακούφιση(1), καμία συμπτωματολογία(0) Συνολικά, πόσο σοβαρή είναι οι διαταραχή του ύπνου σας λόγο του ΣΑΠ; πολύ σοβαρή(4), σοβαρή(3), μέτρια(2), ήπια(1), καθόλου(0) Συνολικά, πόσο σοβαρή είναι η κούραση ή η υπνηλία που αισθάνεστε λόγο του ΣΑΠ; πολύ σοβαρή(4), σοβαρή(3), μέτρια(2), ήπια(1), καθόλου(0) Συνολικά, πόσο σοβαρά είναι τα συμπτώματα του ΣΑΠ; πολύ σοβαρά(4), σοβαρά(3), μέτρια(2), ήπια(1), καθόλου(0) Συνολικά, πόσο συχνά είναι τα συμπτώματα του ΣΑΠ; πολύ συχνά 6-7ημ/εβδ(4), συχνά 4-5 ημ/εβδ(3), μερικές φορές 2-3 ημ/εβδ(2), περιστασιακά ≤1ημ/εβδ(1), ποτέ(0) Όταν έχετε τα συμπτώματα του ΣΑΠ, πόσο σοβαρά είναι αυτά σε μία συνήθη μέρα;πολύ σοβαρά ≥8ω/ημ(4), σοβαρά 3-8ω/ημ(3), μέτρια 1-3ω/ημ(2), ήπια <1ω/ημ(1), καθόλου(0) Συνολικά, πόσο σοβαρές είναι οι επιπτώσεις του ΣΑΠ στην καθημερινότητά σας (πχ επηρεάζεται η εργασία σας ή η κοινωνική σας ζωή;πολύ σοβαρές(4), σοβαρές(3), μέτριες(2), ήπιες(1), καθόλου(0) Πόσο αλλάζει η διάθεσή σας από τα συμπτώματα του συνδρόμου αυτού; πολύ σοβαρές(4), σοβαρές(3), μέτριες(2), ήπιες(1), καθόλου(0)
0-10 ήπιο ΣΑΠ, 11-20 μεσαίας βαρύτητας ΣΑΠ, 21-30 βαρύ ΣΑΠ, 31-40 πολύ βαρύ ΣΑΠ

Πίνακας 2. Διεθνής Κλίμακα Βαρύτητας ΣΑΠ(IRLS rating scale for severity)

Συνολικά, πως θα βαθμολογούσατε τα συμπτώματα που έχετε λόγο του συνδρόμου των ανήσυχων ποδιών (ΣΑΠ);πολύ σοβαρά(4), σοβαρά(3), μέτρια(2), ήπια(1), καθόλου(0)

Συνολικά, πως θα βαθμολογούσατε την ανάγκη να κινήστε (και να κουνιέστε) συνέχεια λόγο του ΣΑΠ;πολύ σοβαρή(4), σοβαρή(3), μέτρια(2), ήπια(1), καθόλου(0)

Συνολικά, πόσο ανακουφίζεστε από τα συμπτώματα του ΣΑΠ με το να κινείτε τα χέρια και τα πόδια σας; καθόλου ανακούφιση(4), ελάχιστη ανακούφιση(3), μέτρια ανακούφιση(2), πλήρης ή σχεδον πλήρης ανακούφιση(1), καμία συμπτωματολογία(0)

Συνολικά, πόσο σοβαρή είναι οι διαταραχή του ύπνου σας λόγο του ΣΑΠ; πολύ σοβαρή(4), σοβαρή(3), μέτρια(2), ήπια(1), καθόλου(0)

Συνολικά, πόσο σοβαρή είναι η κούραση ή η υπνηλία που αισθάνεστε λόγο του ΣΑΠ; πολύ σοβαρή(4), σοβαρή(3), μέτρια(2), ήπια(1), καθόλου(0)

Συνολικά, πόσο σοβαρά είναι τα συμπτώματα του ΣΑΠ; πολύ σοβαρά(4), σοβαρά(3), μέτρια(2), ήπια(1), καθόλου(0)

Συνολικά, πόσο συχνά είναι τα συμπτώματα του ΣΑΠ; πολύ συχνά 6-7ημ/εβδ(4), συχνά 4-5 ημ/εβδ(3), μερικές φορές 2-3 ημ/εβδ(2), περιστασιακά ≤1ημ/εβδ(1), ποτέ(0)

Όταν έχετε τα συμπτώματα του ΣΑΠ, πόσο σοβαρά είναι αυτά σε μία συνήθη μέρα;πολύ σοβαρά ≥8ω/ημ(4), σοβαρά 3-8ω/ημ(3), μέτρια 1-3ω/ημ(2), ήπια <1ω/ημ(1), καθόλου(0)

Συνολικά, πόσο σοβαρές είναι οι επιπτώσεις του ΣΑΠ στην καθημερινότητά σας (πχ επηρεάζεται η εργασία σας ή η κοινωνική σας ζωή;πολύ σοβαρές(4), σοβαρές(3), μέτριες(2), ήπιες(1), καθόλου(0)

Πόσο αλλάζει η διάθεσή σας από τα συμπτώματα του συνδρόμου αυτού; πολύ σοβαρές(4), σοβαρές(3), μέτριες(2), ήπιες(1), καθόλου(0)

0-10 ήπιο ΣΑΠ, 11-20 μεσαίας βαρύτητας ΣΑΠ, 21-30 βαρύ ΣΑΠ, 31-40 πολύ βαρύ ΣΑΠ

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΟΥΡΑΙΜΙΚΟΥ ΣΑΠ

Η διαφορική διάγνωση του ουραιμικού ΣΑΠ πρέπει να γίνει από άλλες παθήσεις με νευρολογικές εκδηλώσεις που μπορούν να προσομοιάζουν ή να μιμούνται αυτές του ΣΑΠ. Η περιφερική νευροπάθεια, ο ουραιμικός κνησμός (της αιμοκάθαρσης), περιφερικές αγγειακές βλάβες, κράμπες, είναι κατάστάσεις που μπορεί να αποπροσανατολίσουν από τη διάγνωση του ΣΑΠ, ειδικά όταν ο ασθενής τις περιγράφει με ιδιάζουσα ορολογία (κάψιμο, τράβηγμα, φαγούρα, ηλεκτρικό ρεύμα κτλ). Σε κάθε περίπτωση η εκπλήρωση των τεσσάρων διαγνωστικών κριτηρίων του IRLSSG, είναι ο ακρογωνιαίος λίθος που θέτει τη διάγνωση του συνδρόμου. Η κλινική εξέταση και ο βιοχημικός, νευρολογικός και νευροφυσιολογικός έλεγχος θα βοηθήσουν στη διαφορική διάγνωση του ΣΑΠ. Πάντα θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη και η περίπτωση του οικογενούς ΣΑΠ, οι εκδηλώσεις του οποίου κατά κανόνα προϋπάρχουν του ουραιμικού.

ΣΥΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΥΠΝΟΥ

Σχεδόν όλοι οι ασθενείς με το σύνδρομο οι οποίοι προσέρχονται στον ιατρό για θεραπεία έχουν συγχρόνως και διαταραχές του ύπνου. Πρόκειται για δυσκολία τόσο στην επέλευση του ύπνου όσο και στη διατήρησή του. Ο Allen et al σε μελέτη του με τη βοήθεια πολυπνογραφίας παρατήρησε ότι το 20% των ασθενών κοιμάται λιγότερο από 3 ώρες τη νύχτα, με αποτελεσματικότητα ύπνου (sleep eficiency) μικρότερη από 35%. Η έλλειψη του ύπνου προκαλεί κούραση κατά τη διάρκεια της ημέρας και υπνηλία στο 22,2% των γυναικών και στο 46,2% των ανδρών. Ασθενείς με ΣΑΠ έχουν διαταραγμένες νοητικές λειτουργίες, όπως προκύπτει από 2 μελέτες που χρησιμοποίησαν τις κλίμακες γνωστικών λειτουργιών και ύπνου της Medical Outcomes Study (MOS). Με τη βοήθεια αυτών βρέθηκε ότι οι ασθενείς με ΣΑΠ είχαν υψηλότερο άθροισμα στις διαταραχές ύπνου και χαμηλότερο στις νοητικές λειτουργίες συγκριτικά με τον υγιή πληθυσμό.

ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ

Το ΣΑΠ συνδέεται στενά τόσο με τις διαταραχές του ύπνου όσο και με την κατάθλιψη. Η κατάθλιψη παρατηρείται συχνότερα σε ασθενείς με ΣΑΠ απ’ότι στον υπόλοιπο πληθυσμό. Βέβαια, είναι δυνατόν το ΣΑΠ εσφαλμένα να θεωρηθεί ως εκδήλωση κατάθλιψης ή και το αντίστροφο. Σε μελέτη του ο Winkeleman et al κατέγραψε ότι ασθενείς με ΣΑΠ, παρουσιάζουν συχνότερα καταθλιπτικές διαταραχές και επεισόδια πανικού κατά τη διάρκεια ενός έτους. Ωστόσο, οι ίδιοι οι ασθενείς θεωρούν ότι η κατάθλιψή τους οφείλεται στο ΣΑΠ. Γενικά ασθενείς με το σύνδρομο έχουν υψηλό άθροισμα σε αξιόπιστες κλίμακες μέτρησης της κατάθλιψης. Ο Hornyak et al χρησιμοποίησε 2 κλίμακες, την κλίμακα του IRLSSG και την Κλίμακα Κατάθλιψης Beck (Beck Depression Inventory, BDI), προκειμένου να διερευνήσει τη συσχέτιση του ΣΑΠ με την κατάθλιψη και τις διαταραχές του ύπνου. Στην BDI οι ασθενείς με ΣΑΠ είχαν υψηλότερο άθροισμα στη μικρή διάρκεια, στη δυσκολία επέλευσης, αλλά και διατήρησης του ύπνου, στην έλλειψη ενέργειας, και σε σωματικά συμπτώματα της κατάθλιψης. Η σοβαρότητα του συνδρόμου συνδεόταν με διαταραγμένο ύπνο, όχι όμως με αυτοαναφερόμενα συμπτώματα κατάθλιψης από τους ασθενείς. Από την άλλη πλευρά, όμως, υψηλό άθροισμα στη διαταραχή του ύπνου συνδεόταν με υψηλό άθροισμα στην κατάθλιψη. Η συσχέτιση της κατάθλιψης με το ΣΑΠ θα μπορούσε να οφείλεται σε μια κοινή διαταραχή στο ντοπαμινεργικό σύστημα ή να πρόκειται για μια απλή συσχέτιση. Προφανώς, απαιτούνται περισσότερες μελέτες στο συγκεκριμένο θέμα.

ΠΟΙΟΤΗΤΑ ΖΩΗΣ ΚΑΙ ΣΑΠ

Προκειμένου να ελεγχθεί η ποιότητα ζωής σε ασθενείς με ΣΑΠ έχει δημιουργηθεί ένα ερωτηματολόγιο γνωστό ως Ερωτηματολόγιο για την Ποιότητα Ζωής στο Σύνδρομο Ανήσυχων Ποδιων (Restless Legs Syndrome Quality of Life questionnaire). Πρόκειται για ένα εύχρηστο και σύντομο ερωτηματολόγιο. Περιλαμβάνει 18 ερωτήσεις, οι οποίες εξετάζουν την επίπτωση του συνδρόμου στις καθημερινές δραστηριότητες του ασθενούς, τόσο τις πρωινές όσο και τις βραδινές ώρες, στη σεξουαλική δραστηριότητα, στην εργασία και στην ικανότητα συγκέντρωσης κατά τις τελευταίες 4 εβδομάδες. Χαμηλό άθροισμα αντιστοιχεί σε χαμηλή ποιότητα ζωής. Όσον αφορά στις διαταραχές του ύπνου οι ασθενείς διακρίνονται σε 3 κατηγορίες: ήπιες, μέτριες και σοβαρές διαταραχές. Αυτοί με σοβαρές διαταραχές ύπνου είχαν χαμηλότερη ποιότητα ζωής.

Ένα δεύτερο ερωτηματολόγιο έχει δημιουργηθεί για τον ίδιο σκοπό. Αξιολογεί την καθημερινή λειτουργία με 6 ερωτήσεις που εξετάζουν την επίδραση του ΣΑΠ στην εκτέλεση καθηκόντων, την οξυδέρκεια και την τάση για ατυχήματα. Η κοινωνική ζωή ελέγχεται με 4 ερωτήσεις σχετικά με τις σχέσεις των ασθενών και τις κοινωνικές δραστηριότητες. Άλλες 4 ερωτήσεις αξιολογούν την ποιότητα του ύπνου, την ικανοποίηση των ασθενών σχετικά με τη συνολική διάρκειά του και τη συνολική επίδραση του ΣΑΠ στον ύπνο. Η συναισθηματική κατάσταση εξετάζεται με τη βοήθεια 3 ερωτήσεων σχετικά με την επίπτωση του ΣΑΠ στη διάθεση, την ευερεθιστότητα και το αίσθημα απαισιοδοξίας.

Πίνακας 3. Μη φαρμακευτική θεραπεία ουραιμικού ΣΑΠ
1. Αποφυγή των εκλυτικών παραγόντων: Αποκλειστές των υποδοχέων ντοπαμίνης, νευροληπτικά, Φάρμακα για τη ναυτία, μετοκλοπραμίδη Αντικαταθλιπτικά (τρικυκλικά, αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης) Αντιισταμινικά Διεγερτικά: καφεΐνη, αλκοόλ, νικοτίνη 2.Υιοθέτηση υγιεινών συνηθειών ύπνου: Συγκεκριμένες ώρες κατάκλισης και έγερσης Αποφυγή ενοχλητικών δραστηριοτήτων αμέσως πριν την κατάκλιση Πρωϊνή συνεδρία αιμοκάθαρσης Σύντομος περίπατος πριν τον ύπνο Ζεστό ή κρύο μπάνιο Μασάζ των κάτω άκρων 3. Ήπια άσκηση Αποφυγή της έλλειψης άσκησης ή/και υπερβολικής άσκησης Διαχείριση του σωματικού βάρους 4. Πληροφόρηση και υποστήριξη Διαδικτυακοί τόποι και ομάδες στήριξης ασθενών
Προσαρμοσμένο από Silberetal⁷⁰.

Πίνακας 3. Μη φαρμακευτική θεραπεία ουραιμικού ΣΑΠ

1. Αποφυγή των εκλυτικών παραγόντων:
Αποκλειστές των υποδοχέων ντοπαμίνης, νευροληπτικά,
Φάρμακα για τη ναυτία, μετοκλοπραμίδη
Αντικαταθλιπτικά (τρικυκλικά, αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης)
Αντιισταμινικά
Διεγερτικά: καφεΐνη, αλκοόλ, νικοτίνη
2.Υιοθέτηση υγιεινών συνηθειών ύπνου:
Συγκεκριμένες ώρες κατάκλισης και έγερσης
Αποφυγή ενοχλητικών δραστηριοτήτων αμέσως πριν την κατάκλιση
Πρωϊνή συνεδρία αιμοκάθαρσης
Σύντομος περίπατος πριν τον ύπνο
Ζεστό ή κρύο μπάνιο
Μασάζ των κάτω άκρων
3. Ήπια άσκηση
Αποφυγή της έλλειψης άσκησης ή/και υπερβολικής άσκησης
Διαχείριση του σωματικού βάρους
4. Πληροφόρηση και υποστήριξη
Διαδικτυακοί τόποι και ομάδες στήριξης ασθενών

Προσαρμοσμένο από Silberetal⁷⁰.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΟΥΡΑΙΜΙΚΟΥ ΣΑΠ

ΜΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ

Η μη φαρμακευτική θεραπεία προτείνεται για ασθενείς με ήπιο ΣΑΠ πριν την έναρξη της φαρμακευτικής αγωγής. Έμφαση δίνεται στην υιοθέτηση υγιών συνηθειών ύπνου, στην άσκηση και στη διατροφή. Η σωματική άσκηση που προτείνεται, αφορά κυρίως τα κάτω άκρα με εκτατικές ασκήσεις πριν την κατάκλιση. Πολλοί ασθενείς αναφέρουν ότι τα συμπτώματά τους ποικίλουν ανάλογα με την ένταση της σωματικής άσκησης. Βοηθητικά δρα η ήπια με μέτρια άσκηση. Αντιθέτως, τόσο η παντελής απουσία άσκησης όσο και η έντονη άσκηση επιδεινώνουν τα συμπτώματα. Επιπλέον, επικουρικά δρα και το ζεστό ή σπανιότερα, το πολύ κρύο μπάνιο ή και οι εναλλαγές ανάμεσα σε ζεστό και κρύο μπάνιο. Στους ασθενείς που πάσχουν από το σύνδρομο συστήνεται να αναπτύξουν συγκεκριμένες συνήθειες ύπνου, δηλαδή να κοιμούνται την ίδια περίπου ώρα καθημερινά. Είναι σημαντικό να αποφεύγουν τη στέρηση ύπνου. Επιπρόσθετα πρέπει να προσαρμόζουν το είδος των δραστηριοτήτων τους ανάλογα με την ώρα του εικοσιτετραώρου. Έτσι καθιστικές δραστηριότητες είναι προτιμότερο να διενεργούνται το πρωί, όπως για παράδειγμα η συνεδρία της αιμοκάθαρσης, ενώ άλλες που απαιτούν κίνηση, όπως η άσκηση, να γίνονται αργότερα κατά τη διάρκεια της ημέρας. (Πίνακας 3)

Πίνακας 4. Φαρμακευτική θεραπεία ουραιμικού ΣΑΠ

ΦΑΡΜΑΚΟ	ΔΟΣΗ (mg)	ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ	ΜΕΙΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ
Πρόδρομα ντοπαμίνης L-Dopa	50	Υψηλή αποτελεσματικότητα Χρήσιμη σε διαλείπων ΣΑΠ	Ενίσχυση (80%), Αϋπνία, Γαστρεντερικές διαταραχές
Ντοπαμινεργικοί αγωνιστές Ροτιγοτίνη Ροπινιρόλη Πραμιπεξόλη Περγολίδη	2 2.5 – 4 0,25 – 2 0,125 – 0,75 0.05	Υψηλή αποτελεσματικότητα Μικρότερη ενίσχυση	Άγνωστα αποτελέσματα μακροχρόνιας χρήσης, ναυτία, σταδιακή αύξηση της δοσολογίας
Αντιεπιληπτικά Γκαμπαμπεντίνη	300 μετά από ΤΝ	Σε αποτυχία των ντοπαμινεργικών αγωνιστών	Συσσώρευση σε ΧΝΑ, γαστρεντερικές διαταραχές
Οπιοειδή		Διαλείπουσα χρήση	Συσσώρευση σε ΧΝΑ, Δυσκοιλιότητα, υπνηλία, ανοχή, εξάρτηση
Βενζοδιαζεπίνες Ενδοφλέβια έγχυση σιδήρου		Πιθανή βελτίωση του ύπνου Βελτίωση βαρύτητας συμπτωμάτων	Ημερήσια υπνηλία, νοητική εξασθένηση Σπάνια αλλεργικές αντιδράσεις

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ

(Πίνακας 4) Σε περιπτώσεις μέτριας έως σοβαρής βαρύτητας απαιτείται η χορήγηση θεραπευτικής αγωγής. Θα πρέπει βέβαια πριν από οποιαδήποτε αγωγή να εξασφαλιστεί ότι ο αιμοκαθαρόμενος ασθενής έχει επαρκή επίπεδα φεριττίνης και αιμοσφαιρίνης. Ο πρώτος στόχος της φαρμακευτικής αντιμετώπισης είναι η εξασφάλιση αποτελεσματικού ύπνου, τις επιθυμητές και κατάλληλες για τον ασθενή ώρες. Δεύτερος στόχος είναι να μπορέσει ο ασθενής να απολαύσει δραστηριότητες που μπορεί να πυροδοτούν τα συμπτώματα, όπως η συνεδρία της αιμοκάθαρσης, ένα ταξίδι με αυτοκίνητο ή αεροπλάνο, το διάβασμα, η τηλεόραση και ο κινηματογράφος. Σύμφωνα με τα παραπάνω, περιπτώσεις ασθενών με διαλείποντα συμπτώματα μπορούν να λάβουν κατ’ επίκληση θεραπεία. Στις περιπτώσεις αυτές προτείνεται λεβοντόπα (με έναν αναστολέα της δεκαρβοξυλάσης), ήπια με μέτριας ισχύος οπιοειδή και κατασταλτικά-ηρεμιστικά. Οι αγωνιστές της ντοπαμίνης έχουν το μειονέκτημα της καθυστερημένης έναρξης δράσης και συνεπώς είναι αναποτελεσματικοί, εφ’ όσον ληφθούν μετά την έναρξη των συμπτωμάτων. Η λεβοντόπα, από την άλλη πλευρά, έχει μικρότερη διάρκεια δράσης και μπορεί να προκαλέσει φαινόμενο επανεμφάνισης (rebound) των συμπτωμάτων. Η καθημερινή εμφάνιση συμπτωμάτων απαιτεί τη χορήγηση αγωγής σε ημερήσια βάση. Πρώτης γραμμής φάρμακα αποτελούν οι ντοπαμινεργικοί αγωνιστές. Εναλλακτική επιλογή θεωρείται η γκαμπαμπεντίνη, από την κατηγορία των αντισπασμωδικών, ενώ μπορεί να χρησιμοποιηθούν και ήπιας με μέτριας ισχύος οπιοειδή. Σε ορισμένες περιπτώσεις επιλέγονται και κατασταλτικά υπνωτικά. Η χρήση της λεβοντόπα μειονεκτεί λόγω της πιθανότητας επιδείνωσης των συμπτωμάτων με το φαινόμενο της ενίσχυσης (augmentation) (Πίνακας 5). Επίσης, υπάρχει και η δυνατότητα συνδυασμού φαρμάκων με ελάττωση της δόσης του αγωνιστή και προσθήκη ενός κατασταλτικού-ηρεμιστικού. Μεγάλης ισχύος οπιοειδή, όπως η μεθαδόνη, επιλέγονται για σοβαρές περιπτώσεις.

Πίνακας 5. Χαρακτηριστικά ενίσχυσης
Προσωρινή αύξηση της έντασης των συμπτωμάτων σχετιζόμενη με την αύξηση της ημερήσιας δόσης Προσωρινή μείωση της έντασης των συμπτωμάτων σχετιζόμενη με μείωση της ημερήσιας δόσης Λανθάνουσα περίοδος εμφάνισης του ΣΑΠ κατά την ανάπαυση μικρότερη από την αρχική θεραπευτική ανταπόκριση Επέκταση των συμπτωμάτων και σε άλλα μη προσβεβλημένα μέρη του σώματος Μικρότερη διάρκεια του θεραπευτικού αποτελέσματος συγκριτικά με την αρχική θεραπευτική ανταπόκριση Πρωτοεμφανιζόμενες PLMw ή επιδείνωσή τους
PLMw: περιοδικές κινήσεις των ποδιών κατά την εγρήγορση

Πίνακας 5. Χαρακτηριστικά ενίσχυσης

Προσωρινή αύξηση της έντασης των συμπτωμάτων σχετιζόμενη με την αύξηση της ημερήσιας δόσης
Προσωρινή μείωση της έντασης των συμπτωμάτων σχετιζόμενη με μείωση της ημερήσιας δόσης
Λανθάνουσα περίοδος εμφάνισης του ΣΑΠ κατά την ανάπαυση μικρότερη από την αρχική θεραπευτική ανταπόκριση
Επέκταση των συμπτωμάτων και σε άλλα μη προσβεβλημένα μέρη του σώματος
Μικρότερη διάρκεια του θεραπευτικού αποτελέσματος συγκριτικά με την αρχική θεραπευτική ανταπόκριση
Πρωτοεμφανιζόμενες PLMw ή επιδείνωσή τους

PLMw: περιοδικές κινήσεις των ποδιών κατά την εγρήγορση

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

Πιθανότατα λοιπόν, στο ουραιμικό ΣΑΠ, οι παθογενετικοί μηχανισμοί που το προκαλούν να διαφέρουν σε σχέση με τις άλλες δευτεροπαθείς μορφές του συνδρόμου, γεγονός που πρέπει να διερευνηθεί διεξοδικότερα, έτσι ώστε να αποσαφηνιστεί πληρέστερα ο ρόλος και η σημασία των «ουραιμικών τοξινών». Οι προεκτάσεις για την κλινική πράξη αναφέρονται στην αναγκαιότητα υψηλής κλινικής υποψίας του συνδρόμου σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου υπό αιμοκάθαρση, καθώς αυτό αφορά περίπου το ¼ του συγκεκριμένου πληθυσμού.

ΒΙBΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

Hening W, Allen RP, Tenzer P, Winkelman JW. Restless legs syndrome: demographics, presentation, and differential diagnosis. Geriatrics. Sep 2007;62(9):26-29.
Murtagh FE, Addington-Hall J, Higginson IJ. The prevalence of symptoms in end-stage renal disease: a systematic review. Adv Chronic Kidney Dis. Jan 2007;14(1):82-99.
Schormair B, Plag J, Kaffe M, et al. MEIS1 and BTBD9: genetic association with restless leg syndrome in end stage renal disease. J Med Genet. Jul 2011;48(7):462-466.
Willis T. The London Practice of Physic. London: Bassett and Crooke, 1685
Wittmaack T. Pathologie und Therapie der Sensibilitat Neurosen. Leipzig, Germany: Schafer,1861
Ekbom K.A. Restless legs: a clinical study. Acta Med Scand. 1945;158(suppl):1-122.
Chesson AL, Jr., Wise M, Davila D, et al. Practice parameters for the treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder. An American Academy of Sleep Medicine Report. Standards of Practice Committee of the American Academy of Sleep Medicine. Sleep. Nov 1 1999;22(7):961-968.
Allen RP, Picchietti D, Hening WA, et al. Restless legs syndrome: diagnostic criteria, special considerations, and epidemiology. A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institutes of Health. Sleep Med. Mar 2003;4(2):101-119.
Zucconi M, Manconi M, Ferini Strambi L. Aetiopathogenesis of restless legs syndrome. Neurol Sci. Jan 2007;28 Suppl 1:S47-52.
Allen RP. Controversies and challenges in defining the etiology and pathophysiology of restless legs syndrome. Am J Med. Jan 2007;120(1 Suppl 1):S13-21.
Ekbom KA. Restless legs syndrome. Neurology. Sep 1960;10:868-873.
Read DJ, Feest TG, Nassim MA. Clonazepam: effective treatment for restless legs syndrome in uraemia. Br Med J (Clin Res Ed). Oct 3 1981;283(6296):885-886.
Akpinar S. Treatment of restless legs syndrome with levodopa plus benserazide. Arch Neurol. Nov 1982;39(11):739.
Novak M, Mendelssohn D, Shapiro CM, Mucsi I. Diagnosis and management of sleep apnea syndrome and restless legs syndrome in dialysis patients. Semin Dial. May-Jun 2006;19(3):210-216.
Making a difference Restless Legs Syndrome Foundation. 2010 Annual Report
Kavanagh D, Siddiqui S, Geddes CC. Restless legs syndrome in patients on dialysis. Am J Kidney Dis. May 2004;43(5):763-771.
Bhowmik D, Bhatia M, Gupta S, Agarwal SK, Tiwari SC, Dash SC. Restless legs syndrome in hemodialysis patients in India: a case controlled study. Sleep Med. Mar 2003;4(2):143-146.
Takaki J, Nishi T, Nangaku M, et al. Clinical and psychological aspects of restless legs syndrome in uremic patients on hemodialysis. Am J Kidney Dis. Apr 2003;41(4):833-839.
Merlino G, Lorenzut S, Gigli GL, et al. A case-control study on restless legs syndrome in nondialyzed patients with chronic renal failure. Mov Disord. Jun 15 2010;25(8):1019-1025.
Pierratos A, Hanly PJ. Sleep disorders over the full range of chronic kidney disease. Blood Purif. 2011;31(1-3):146-150.
Stefanidis I, Vainas A, Dardiotis E, et al. Restless legs syndrome in hemodialysis patients: an epidemiologic survey in Greece. Sleep Med. Dec 2013;14(12):1381-1386.
Hadjigeorgiou GM, Stefanidis I, Dardiotis E, et al. Low RLS prevalence and awareness in central Greece: an epidemiological survey. Eur J Neurol. Nov 2007;14(11):1275-1280.
Pellecchia MT, Vitale C, Sabatini M, et al. Ropinirole as a treatment of restless legs syndrome in patients on chronic hemodialysis: an open randomized crossover trial versus levodopa sustained release. Clin Neuropharmacol. Jul-Aug 2004;27(4):178-181.
Earley CJ, Heckler D, Allen RP. The treatment of restless legs syndrome with intravenous iron dextran. Sleep Med. May 2004;5(3):231-235.
Wang J, O’Reilly B, Venkataraman R, Mysliwiec V, Mysliwiec A. Efficacy of oral iron in patients with restless legs syndrome and a low-normal ferritin: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Sleep Med. Oct 2009;10(9):973-975.
Earley CJ. The importance of oral iron therapy in restless legs syndrome. Sleep Med. Oct 2009;10(9):945-946.
Salman SM. Restless legs syndrome in patients on hemodialysis. Saudi J Kidney Dis Transpl. Mar 2011;22(2):368-372.
Siddiqui S, Kavanagh D, Traynor J, Mak M, Deighan C, Geddes C. Risk factors for restless legs syndrome in dialysis patients. Nephron Clin Pract. 2005;101(3):c155-160.
Collado-Seidel V, Kohnen R, Samtleben W, Hillebrand GF, Oertel WH, Trenkwalder C. Clinical and biochemical findings in uremic patients with and without restless legs syndrome. Am J Kidney Dis. Feb 1998;31(2):324-328.
Miranda M, Araya F, Castillo JL, Duran C, Gonzalez F, Aris L. [Restless legs syndrome: a clinical study in adult general population and in uremic patients]. Rev Med Chil. Feb 2001;129(2):179-186.
Gigli GL, Adorati M, Dolso P, et al. Restless legs syndrome in end-stage renal disease. Sleep Med. May 2004;5(3):309-315.
Rijsman RM, de Weerd AW, Stam CJ, Kerkhof GA, Rosman JB. Periodic limb movement disorder and restless legs syndrome in dialysis patients. Nephrology (Carlton). Dec 2004;9(6):353-361.
Sloand JA, Shelly MA, Feigin A, Bernstein P, Monk RD. A double-blind, placebo-controlled trial of intravenous iron dextran therapy in patients with ESRD and restless legs syndrome. Am J Kidney Dis. Apr 2004;43(4):663-670.
Connor JR, Boyer PJ, Menzies SL, et al. Neuropathological examination suggests impaired brain iron acquisition in restless legs syndrome. Neurology. Aug 12 2003;61(3):304-309.
Earley CJ, Connor JR, Beard JL, Clardy SL, Allen RP. Ferritin levels in the cerebrospinal fluid and restless legs syndrome: effects of different clinical phenotypes. Sleep. Sep 2005;28(9):1069-1075.
Ibrahim JM, Wegdan OM. Epidemiology of sleep disorders in patients with chronic renal disease in Cairo, Egypt. J Egypt Public Health Assoc. 2011;86(3-4):68-72.
Sabry AA, Abo-Zenah H, Wafa E, et al. Sleep disorders in hemodialysis patients. Saudi J Kidney Dis Transpl. Mar 2010;21(2):300-305.
Mucsi I, Molnar MZ, Ambrus C, et al. Restless legs syndrome, insomnia and quality of life in patients on maintenance dialysis. Nephrol Dial Transplant. Mar 2005;20(3):571-577.
Marconi S, Scaglione C, Pizza F, et al. Group I nonreciprocal inhibition in restless legs syndrome secondary to chronic renal failure. Parkinsonism Relat Disord. May 2012;18(4):362-366.
Unruh ML, Levey AS, D’Ambrosio C, et al. Restless legs symptoms among incident dialysis patients: association with lower quality of life and shorter survival. Am J Kidney Dis. May 2004;43(5):900-909.
Merlino G, Gigli GL, Valente M. Sleep disturbances in dialysis patients. J Nephrol. Mar-Apr 2008;21 Suppl 13:S66-70.
La Manna G, Pizza F, Persici E, et al. Restless legs syndrome enhances cardiovascular risk and mortality in patients with end-stage kidney disease undergoing long-term haemodialysis treatment. Nephrol Dial Transplant. Jun 2011;26(6):1976-1983.
Araujo SM, de Bruin VM, Nepomuceno LA, et al. Restless legs syndrome in end-stage renal disease: Clinical characteristics and associated comorbidities. Sleep Med. Sep 2010;11(8):785-790.
Jaber BL, Schiller B, Burkart JM, et al. Impact of short daily hemodialysis on restless legs symptoms and sleep disturbances. Clin J Am Soc Nephrol. May 2011;6(5):1049-1056.
Winkelmann J, Stautner A, Samtleben W, Trenkwalder C. Long-term course of restless legs syndrome in dialysis patients after kidney transplantation. Mov Disord. Sep 2002;17(5):1072-1076.
Molnar MZ, Novak M, Ambrus C, et al. Restless Legs Syndrome in patients after renal transplantation. Am J Kidney Dis. Feb 2005;45(2):388-396.
Winkelmann J, Wetter TC, Collado-Seidel V, et al. Clinical characteristics and frequency of the hereditary restless legs syndrome in a population of 300 patients. Sleep. Aug 1 2000;23(5):597-602.
Walters AS, LeBrocq C, Dhar A, et al. Validation of the International Restless Legs Syndrome Study Group rating scale for restless legs syndrome. Sleep Med. Mar 2003;4(2):121-132.
Kohnen R, Allen RP, Benes H, et al. Assessment of restless legs syndrome–methodological approaches for use in practice and clinical trials. Mov Disord. 2007;22 Suppl 18:S485-494.
Cirignotta F, Mondini S, Santoro A, Ferrari G, Gerardi R, Buzzi G. Reliability of a questionnaire screening restless legs syndrome in patients on chronic dialysis. Am J Kidney Dis. Aug 2002;40(2):302-306.
Kume A, Sato H, Nonomura H, Furuta A, Sawada S, Tsutsui S. An intradialysis diagnostic test for restless legs syndrome: a pilot study. Am J Kidney Dis. Aug 2009;54(2):318-326.
Allen RP, Earley CJ. Restless legs syndrome: a review of clinical and pathophysiologic features. J Clin Neurophysiol. Mar 2001;18(2):128-147.
Allen RP, Earley CJ. Defining the phenotype of the restless legs syndrome (RLS) using age-of-symptom-onset. Sleep Med. Feb 1 2000;1(1):11-19.
Montplaisir J, Boucher S, Poirier G, Lavigne G, Lapierre O, Lesperance P. Clinical, polysomnographic, and genetic characteristics of restless legs syndrome: a study of 133 patients diagnosed with new standard criteria. Mov Disord. Jan 1997;12(1):61-65.
Edinger JD. Cognitive and behavioral anomalies among insomnia patients with mixed restless legs and periodic limb movement disorder. Behav Sleep Med. 2003;1(1):37-53.
Picchietti D, Winkelman JW. Restless legs syndrome, periodic limb movements in sleep, and depression. Sleep. Jul 2005;28(7):891-898.
Winkelmann J, Prager M, Lieb R, et al. “Anxietas tibiarum”. Depression and anxiety disorders in patients with restless legs syndrome. J Neurol. Jan 2005;252(1):67-71.
Hornyak M, Trenkwalder C. Restless legs syndrome and periodic limb movement disorder in the elderly. J Psychosom Res. May 2004;56(5):543-548.
Hornyak M, Kopasz M, Berger M, Riemann D, Voderholzer U. Impact of sleep-related complaints on depressive symptoms in patients with restless legs syndrome. J Clin Psychiatry. Sep 2005;66(9):1139-1145.
Vandeputte M, de Weerd A. Sleep disorders and depressive feelings: a global survey with the Beck depression scale. Sleep Med. Jul 2003;4(4):343-345.
Hornyak M, Benes H, Eisensehr I, et al. [Depression in restless legs syndrome. Pathogenesis, assessment, and implications for treatment]. Nervenarzt. Oct 2009;80(10):1160-1166, 1164-1166, 1168.
Abetz L, Arbuckle R, Allen RP, Mavraki E, Kirsch J. The reliability, validity and responsiveness of the Restless Legs Syndrome Quality of Life questionnaire (RLSQoL) in a trial population. Health Qual Life Outcomes. 2005;3:79.
Abetz L, Vallow SM, Kirsch J, Allen RP, Washburn T, Earley CJ. Validation of the Restless Legs Syndrome Quality of Life questionnaire. Value Health. Mar-Apr 2005;8(2):157-167.
Atkinson MJ, Allen RP, DuChane J, et al. Validation of the Restless Legs Syndrome Quality of Life Instrument (RLS-QLI): findings of a consortium of national experts and the RLS Foundation. Qual Life Res. Apr 2004;13(3):679-693.
Paulson GW. Restless legs syndrome. How to provide symptom relief with drug and nondrug therapies. Geriatrics. Apr 2000;55(4):35-38, 43-34, 47-38.
Youngstedt SD. Effects of exercise on sleep. Clin Sports Med. Apr 2005;24(2):355-365, xi.
Hening WA. Current guidelines and standards of practice for restless legs syndrome. Am J Med. Jan 2007;120(1 Suppl 1):S22-27.
Earley CJ, Allen RP. Pergolide and carbidopa/levodopa treatment of the restless legs syndrome and periodic leg movements in sleep in a consecutive series of patients. Sleep. Dec 1996;19(10):801-810.
Ondo WG. Methadone for refractory restless legs syndrome. Mov Disord. Mar 2005;20(3):345-348.
Silber MH, Ehrenberg BL, Allen RP, et al. An algorithm for the management of restless legs syndrome. Mayo Clin Proc. Jul 2004;79(7):916-922.